2003年拉米夫定膠囊臨床應用專家共識(全文)
2017-04-14
來源：網絡
1.前言
據估計，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達3.6億，我國占1.2億[1]。慢性感染者中50%～75%有活躍的病毒復制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進展為肝硬化、肝衰竭或原發性肝癌,最終將有2千萬人因此而死亡[2]。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長，可持續30～50年，并且多在青壯年時期發病，對國計民生影響重大。期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復制或無復制期)或終末肝病期。免疫清除期是機體免疫系統和病毒反復相互作用，導致慢性乙型肝炎病情持續進展，因而亟需接受治療的重要時期?？共《局委熓锹砸倚透窝椎母局委煼椒?，其基本治療目標是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的復制，降低致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。然而由于病毒、宿主、發病機制等諸多尚未闡明的復雜因素，目前可用于臨床的抗病毒治療還未能達到療效令人滿意的程度。研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應證的治療對象、把握恰當的治療時機、針對病毒的不同變異株和基因型采用適當的治療藥物和方案、維持足夠的療程等，同時爭取患者的積極配合、提高患者的治療依從性也是不可忽視的因素。因此，慢性乙型肝炎的治療仍然是需要進一步研? 的復雜而長期的難題。
目前公認有效的抗病毒治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物。拉米夫定作為第一個獲FDA批準的口服抗病毒藥物，其問世推動了慢性乙型肝炎治療的進程[3]，標志著慢性乙型肝炎治療進入核苷類似物治療時代。在拉米夫定臨床應用的同時也遇到了一些與以往治療類似的問題，如持續應答率不滿意、部分患者停藥后復發、需長期 用藥 和耐藥變異等。1999年以來先后制定或修訂的《2000年拉米夫定臨床應用指導意見》和《2001拉米夫定臨床應用專家共識》對臨床 醫生 合理、科學、正確使用拉米夫定起了重要作用[4,5]。在此基礎上，根據最近幾年在國內廣泛應用拉米夫定積累的豐富經驗，并參照亞太肝病學會、歐洲肝病學會和美國肝病學會的共識和指南[6,7]，結合最近的國際文獻補充修訂本共識，為我國臨床醫生提供進一步的參考。
2.適應證及注意事項
2.1 適應證：拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高和病毒活動復制的、肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者的治療。
2.2 注意事項：①ALT32'ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持續增高至少1個月，或6個月以內反復增高，可以開始治療；②ATL持續正常的患者可暫不進行治療，每隔3-6個月隨訪肝功能、血清病毒學標志物和進行肝細胞肝癌監測 ；③ALT水平在1-2'ULN之間，需根據具體情況(如肝活檢結果等)， 在告知患者治療的利與弊、了解患者配合程度的前提下，決定是否實施治療。無論治療與否均應密切隨訪，為治療提供更為科學的根據；④治療前如有可能，建議作肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動度分級和纖維化分期；⑤劑量和給藥途徑：每日一次，每次100mg 口服。3.療效評價
3.1 療效評價指標及檢測方法：細分為以下幾部分：①生化學指標：ALT，如伴有總膽紅素等生化學指標異常者可進行相應指標的評價。②病毒核酸測定：HBV DNA?？筛鶕麽t院實際情況選擇經國家食品 藥品 監督管理局(SFDA)批準的試劑和檢測方法，要求治療前后在同一實驗室采用同一檢測方法，以達到較好的可比性。③病毒血清標志物指標(經SFDA批準的試劑檢測)：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗HBc、④組織學指標：提倡有條件的醫院按中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會與肝病學會修訂的《2000年病毒性肝炎防治方案》制訂的標準并參照Knodell的HAI指數，對治療前后的肝臟炎癥活動度分級和纖維化分期進行評價。
3.2 療效評價標準：①生化學應答：完全應答：2次監測ALT均復常(間隔1個月)；無應答：ALT未恢復正常。值得注意的是評價生化學應答時應排除其他藥物或 疾病 對ALT升高或下降的影響。②病毒學應答：完全應答按所采用的HBV DNA檢測方法說明書上提供的實驗敏感性和檢測范圍確定，臨床上一般認為采用國際公認的檢測方法或敏感性相當的檢測方法檢測HBV DNA定量<105拷貝/毫升或斑點雜交法陰性為完全應答；部分應答為未達完全應答標準但HBV DNA載量下降大于2個對數級；無應答為未達上述標準。③血清免疫學應答：完全應答為HBeAg/抗HBe血清轉換；部分應答為HBeAg陰轉但未出現抗HBe；無應答為未達上述標準。評價血清免疫學應答時應考慮是否為不能產生HBeAg的HBV變異株，有條件的醫院可進行HBeAg定量檢測，觀察治療前后的動態變化。HBeAg陰性的患者不進行血清免疫學應答評價。
3.3 綜合療效評價：①完全應答為療程結束時，生化學、病毒學和血清免疫學所有指標均達到完全應答；②部分應答為療程結束時，生化學、病毒學和血清免疫學指標介于完全應答和無應答之間；③無應答為療程結束時，生化學、病毒學和血清免疫學指標均為無應答。HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復制的慢性乙型肝炎患者不進行血清免疫學應答評價，但應進行生化學和病毒學指標的療效評價。
4.療程: 療程至少1年
4.1 治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時綜合療效達到完全應答者建議至少繼續用藥6個月，期間每3個月1次復查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持續完全應答者可停藥觀察。
4.2 治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時綜合療效達到部分應答者建議繼續用藥直至達到完全應答后，再繼續用藥至少6個月，期間每3個月1次復查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持續完全應答者可停藥觀察。
4.3 治療前HBeAg陽性患者治療1年時綜合療效仍無應答可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療。對于有肝臟組織學檢查等其它臨床指征顯示病情進展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應加強對癥保肝治療。
4.4 HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復制的慢性乙型肝炎患者，綜合療效完全應答者療程至少2年；對于完成1年治療仍無應答者可改用或加用其他有效 治療方案。5.監測和隨訪
無論是治療過程中還是結束治療后，定期監測和隨訪是不可缺少的重要組成部分。監測和隨訪的時間應根據病情的嚴重程度不同和變化來確定。
5.1 治療過程中的監測和隨訪：①肝功能：包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白。治療開始前應測定基線水平，治療開始后每月1次、連續3次，以后隨改善情況延長到每3個月1次。②病毒學標志：治療開始前應測定HBeAg和HBV DNA的基線狀態或水平，治療開始后每3個月1次監測HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA。盡可能做到在治療開始后每月1次、連續3次定量檢測HBV DNA。③根據病情需要檢測血常規、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標。④肝組織學：有條件的單位治療前和治療后各行肝組織檢查1次。⑤觀察臨床表現和不良反應。⑥了解患者用藥順應性，督促患者配合治療和正規用藥，告誡患者不能擅自停藥。
5.2 治療結束后隨訪：無論有否治療應答，都應對患者定期隨訪。建議停藥后的前3個月每月1次、以后每3～6個月1次檢測ALT、AST、HBV血清標志物和HBV DNA，以及臨床表現和不良反應。隨訪至少6-12個月。如病情有變化，可隨時隨訪。如隨訪觀察到患者病情復發，可參考以下"停藥-復發-再治療"中闡明的方法處理。
6.療效影響因素
抗病毒治療的療效受多種因素影響，其中機體的免疫狀態是重要因素之一，ALT水平高低是反映機體免疫狀態的重要指標。一般來講，治療前ALT水平越高患者對抗病毒治療的應答越好。評價基線ALT水平時要排除藥物等因素的影響，基線ALT水平以近1個月內檢測的最高水平為準。
7.治療過程中ALT升高的處理
臨床實踐中觀察到，在拉米夫定治療早期及以后治療過程中都可能出現ALT升高或ALT復常后再次升高(復升)的現象，原則上應分析ALT升高的各種具體原因，動態觀察ALT變化的同時，繼續使用拉米夫定，并給予適當對癥治療。同時，應注意鑒別因應用降酶藥物引起的假性 ALT 正常。
7.1 查找原因：有無合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒(柯薩奇病毒、巨細胞病毒、EB病毒等)、有無合并細菌感染(如膽道、泌尿道、胃腸系統等炎癥)、有無酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有無同時使用其他導致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物、患者是否按規定服藥、有無非正規用藥、是否由于疾病本身的波動或正處HBeAg血清轉換期等。如排除以上原因，療程6個月以上則應注意是否出現YMDD變異，有條件的醫院可進行HBV DNA定量檢測和YMDD變異株檢測，以明確診斷。
7.2 處理措施：建議按ALT復升的程度，作以下相應的處理：①ALT<5×ULN、HBV DNA低于治療前水平，可繼續使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強保肝治療。②治療6個月以上，ALT<5×ULN、HBV DNA高于治療前水平或持續不降，考慮拉米夫定對病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治療。對于無失代償性肝病基礎的患者ALT復升后經拉米夫定繼續治療一段時間，如ALT繼續升高達≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標異常，HBV DNA定量檢測仍高于治療前水平或持續不降，建議加用其他有效抗病毒治療和支持治療或停用拉米夫定并且嚴密隨訪。③對于有失代償性肝病基礎的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標異常，出現肝硬化失代償跡象者不應輕易停藥，應進行積極對癥保肝治療，并密切觀察病情變化。[肝臟失代償跡象的實驗室檢測指標包括血清總膽紅素>5mg/dL(85.5μmol/L)、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活動度<60%(或較正常對照延長4秒)；肝臟明顯失代償的臨床表現包括明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發性細菌性腹膜炎、黃疸進行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等。8.停藥-復發-再治療
經拉米夫定治療如HBeAg仍陽性的患者停藥后復發率高，如HBeAg 陰轉或HBeAg血清轉換則有較高的持續應答率。復發患者的處理是臨床不可回避的問題，應在停藥后對患者進行密切隨訪，對復發患者建議及早進行再治療。拉米夫定治療有效的患者復發后再次治療仍然有效。因此，對停藥后復發的患者可使用拉米夫定再治療，也可改用其他有效治療方法。
鑒于治療后出現部分應答的HBeAg陽性患者和對于HBeAg陰性患者，拉米夫定的理想療程尚未確定，長期治療YMDD變異率逐漸增高，所以，在長期使用拉米夫定治療時應在有經驗的醫生指導下密切隨訪。HBeAg陽性患者經1年治療后HBeAg陰轉、同時HBVDNA陰轉和ALT復常、未出現抗HBe，如繼續治療6個月，仍未出現抗HBe陽轉，原則上應繼續治療，但要權衡繼續治療病情改善和出現YMDD變異的利弊。如果患者由于各種原因要求停藥，應告知患者有復發的可能性，并須按要求密切配合隨訪，一旦復發應接受再治療。對于HBeAg陰性的患者，經拉米夫定治療2年后HBV DNA陰轉和ALT復常，可繼續治療。如果患者由于各種原因要求停藥，應按上述原則同樣處理。
9.治療期間YMDD變異株的出現、臨床表現和處理
隨拉米夫定治療時間的延長，在部分病人中可檢測到乙型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對拉米夫定的敏感度下降。[7]常發生在治療6個月以后，1年時發生率為14%～32%，并隨治療時間延長逐漸增高。
未經拉米夫定治療的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可檢測到YMDD變異株[8,9]。YMDD變異株復制活力較野生株低，停藥后野生株很快恢復為優勢株。YMDD變異后臨床表現形式多樣。一般來說YMDD變異株致病性不強，血清中HBV DNA水平升高，或伴ALT水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼續拉米夫定治療大多數仍可獲益。[7]YMDD變異株出現后發生的肝炎加重偶有報道，應引起重視，但其因果關系尚不明確。關于拉米夫定治療過程中發生YMDD變異的具體處理方法可參照本共識第7條實行。
實驗證實，YMDD變異株對拉米夫定的耐藥性增強，可能與其對拉米夫定親和力下降有關，但這種實驗室結果并不一定等同于臨床耐藥。當發生YMDD變異后繼續拉米夫定治療，部分患者病情仍可繼續改善，可能與拉米夫定對殘余的野生株抑制作用有關?；A和臨床研究已經證實，某些核苷類似物，如阿德福韋(Adefovir)、恩替卡韋 (Entacvir)等對YMDD變異株有抑制作用。美國FDA和歐洲已經批準阿德福韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎。國內正在進行阿德福韋 和恩 替卡韋治療慢性乙型肝炎的II-III期臨床試驗。關于YMDD變異的診斷，目前檢測方法較多，以國家SFDA批準的檢測方法為準。10.特殊患者應用的建議
10.1 接受化療或免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎患者
非活動性慢性乙型肝炎病毒感染者(又稱，無癥狀HBsAg攜帶狀態者)或慢性乙型肝炎患者在接受抗 腫瘤 化療或免疫抑制劑治療后可導致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎復發甚至病情加重?；颊叱Ｔ诮邮芑?～3個療程后出現HBV DNA水平升高，繼而出現肝功能異常。初步研究發現，拉米夫定對免疫抑制患者乙型肝炎復發具有一定的預防和治療作用，并可延長生存期。較早應用，特別是預防性應用療效更好。建議對非活動性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化療或免疫抑制劑治療出現病毒激活(HBV DNA>105拷貝/毫升或斑點雜交陽性，ALT增高>2'ULN)時應用拉米夫定治療，對于預防性用藥的確切療效及其益處和風險，尚需進一步評估。
10.2 失代償性肝硬化的治療
失代償性肝硬化屬肝病晚期，各項并發癥和病死率高，預后差。如果有活動性病毒復制，伴有明顯肝細胞壞死和炎癥，應用核苷類抗病毒藥抑制病毒復制，是一種較為有效的治療措施。但是核苷類(如拉米夫定)雖能使大部分患者病情得到改善和緩解，延長存活期，但不能全面逆轉原有病理改變。同時對于治療過程中發生的病情改善和選擇性耐藥變異應權衡利弊，并加強護肝和對癥治療。因此，使用拉米夫定前應告知患者該治療的長期性，爭取患者配合治療、有良好依從性的承諾，在治療過程中加強定期監測，避免使用一些不必要和甚至有害或療效不明的中、西藥，" 偏方"、"秘方"，或 保健 品。
10.3 預防肝移植后乙型肝炎復發
對于擬接受肝移植治療的乙型肝炎患者，術前應給予1-3個月的拉米夫定治療，術中無肝期和術后應聯合使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，術后仍應繼續長期使用拉米夫定，但理想的療程有待進一步確定。
10.4 兒童 患者的治療
拉米夫定對兒童慢性乙型肝炎的治療經驗有限，尚無治療后長期隨訪的報道。一項研究中，拉米夫定溶液(3mg/kg.d，最大劑量100mg/d)治療286例2-17歲、ALT≥1.3×ULN的兒童慢性乙型肝炎，療程52周，HBeAg血清轉換率23%，明顯高于對照組(13%)；治療前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清轉換率更高(34%、16%)；YMDD變異發生率18%；治療組和對照組的不良反應及發生率相似。拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎已經美國FDA批準。"亞太共識"(新版)4也提出拉米夫定可用于治療兒童慢性乙型肝炎。根據國內拉米夫定治療12-16歲的慢性乙型肝炎患者的IV期臨床研究，結果顯示療效與成年人相似。國內對拉米夫定治療12歲以下兒童慢性乙型肝炎的臨床研究尚未系統進行。拉米夫定口服溶液尚未被SFDA批準在國內上市，對兒童患者治療目前不宜實行。
11.聯合治療
聯合治療期望有相加或協同的抗病毒療效或減少耐藥性作用，是值得進一步研究的課題。目前研究最多的是拉米夫定聯合干擾素、拉米夫定聯合其他核苷類似物。一項多中心研究中，拉米夫定組、干擾素組、聯合治療組患者的HBeAg血清轉換率分別為19%、18%、29%，無統計學差異。另一項研究報道拉米夫定與干擾素聯合治療后HBeAg血清轉換率高于單用(35%比19%)。拉米夫定聯合胸腺肽、療效未能肯定。與其他核苷類藥物的聯合應用國外在進行研究中。對于發生YMDD變異的治療，國外用阿德福韋(Adefovir)和恩替卡韋(Entacvir)，目前這2種藥物正在國內進行臨床試驗，尚未批準上市。對于聯合治療，應有組織地遵照GCP的原則按照循證醫學進行設計，操作和評估，以作出確切評價。
——拉米夫定臨床應用專家組
(完)
據估計，全球慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染者多達3.6億，我國占1.2億[1]。慢性感染者中50%～75%有活躍的病毒復制和肝臟炎癥改變，部分慢性肝炎可進展為肝硬化、肝衰竭或原發性肝癌,最終將有2千萬人因此而死亡[2]。慢性乙型肝炎病毒感染的自然病程漫長，可持續30～50年，并且多在青壯年時期發病，對國計民生影響重大。期間可分為免疫耐受期、免疫清除期、殘留期(低復制或無復制期)或終末肝病期。免疫清除期是機體免疫系統和病毒反復相互作用，導致慢性乙型肝炎病情持續進展，因而亟需接受治療的重要時期?？共《局委熓锹砸倚透窝椎母局委煼椒?，其基本治療目標是清除或永久抑制乙型肝炎病毒的復制，降低致病性和傳染性，消除或減輕肝臟的炎癥和壞死。然而由于病毒、宿主、發病機制等諸多尚未闡明的復雜因素，目前可用于臨床的抗病毒治療還未能達到療效令人滿意的程度。研究表明，抗病毒療效受到諸多因素的影響，包括選擇有適應證的治療對象、把握恰當的治療時機、針對病毒的不同變異株和基因型采用適當的治療藥物和方案、維持足夠的療程等，同時爭取患者的積極配合、提高患者的治療依從性也是不可忽視的因素。因此，慢性乙型肝炎的治療仍然是需要進一步研? 的復雜而長期的難題。
目前公認有效的抗病毒治療藥物主要是干擾素和以拉米夫定為代表的新一代核苷類似物。拉米夫定作為第一個獲FDA批準的口服抗病毒藥物，其問世推動了慢性乙型肝炎治療的進程[3]，標志著慢性乙型肝炎治療進入核苷類似物治療時代。在拉米夫定臨床應用的同時也遇到了一些與以往治療類似的問題，如持續應答率不滿意、部分患者停藥后復發、需長期 用藥 和耐藥變異等。1999年以來先后制定或修訂的《2000年拉米夫定臨床應用指導意見》和《2001拉米夫定臨床應用專家共識》對臨床 醫生 合理、科學、正確使用拉米夫定起了重要作用[4,5]。在此基礎上，根據最近幾年在國內廣泛應用拉米夫定積累的豐富經驗，并參照亞太肝病學會、歐洲肝病學會和美國肝病學會的共識和指南[6,7]，結合最近的國際文獻補充修訂本共識，為我國臨床醫生提供進一步的參考。
2.適應證及注意事項
2.1 適應證：拉米夫定片適用于伴有丙氨酸氨基轉移酶(ALT)升高和病毒活動復制的、肝功能代償的成年慢性乙型肝炎患者的治療。
2.2 注意事項：①ALT32'ULN(正常值高限)的患者，如果ALT持續增高至少1個月，或6個月以內反復增高，可以開始治療；②ATL持續正常的患者可暫不進行治療，每隔3-6個月隨訪肝功能、血清病毒學標志物和進行肝細胞肝癌監測 ；③ALT水平在1-2'ULN之間，需根據具體情況(如肝活檢結果等)， 在告知患者治療的利與弊、了解患者配合程度的前提下，決定是否實施治療。無論治療與否均應密切隨訪，為治療提供更為科學的根據；④治療前如有可能，建議作肝活組織檢查，了解肝臟的炎癥活動度分級和纖維化分期；⑤劑量和給藥途徑：每日一次，每次100mg 口服。3.療效評價
3.1 療效評價指標及檢測方法：細分為以下幾部分：①生化學指標：ALT，如伴有總膽紅素等生化學指標異常者可進行相應指標的評價。②病毒核酸測定：HBV DNA?？筛鶕麽t院實際情況選擇經國家食品 藥品 監督管理局(SFDA)批準的試劑和檢測方法，要求治療前后在同一實驗室采用同一檢測方法，以達到較好的可比性。③病毒血清標志物指標(經SFDA批準的試劑檢測)：HBsAg、抗-HBs、HBeAg和抗-HBe、抗HBc、④組織學指標：提倡有條件的醫院按中華醫學會傳染病與寄生蟲病學會與肝病學會修訂的《2000年病毒性肝炎防治方案》制訂的標準并參照Knodell的HAI指數，對治療前后的肝臟炎癥活動度分級和纖維化分期進行評價。
3.2 療效評價標準：①生化學應答：完全應答：2次監測ALT均復常(間隔1個月)；無應答：ALT未恢復正常。值得注意的是評價生化學應答時應排除其他藥物或 疾病 對ALT升高或下降的影響。②病毒學應答：完全應答按所采用的HBV DNA檢測方法說明書上提供的實驗敏感性和檢測范圍確定，臨床上一般認為采用國際公認的檢測方法或敏感性相當的檢測方法檢測HBV DNA定量<105拷貝/毫升或斑點雜交法陰性為完全應答；部分應答為未達完全應答標準但HBV DNA載量下降大于2個對數級；無應答為未達上述標準。③血清免疫學應答：完全應答為HBeAg/抗HBe血清轉換；部分應答為HBeAg陰轉但未出現抗HBe；無應答為未達上述標準。評價血清免疫學應答時應考慮是否為不能產生HBeAg的HBV變異株，有條件的醫院可進行HBeAg定量檢測，觀察治療前后的動態變化。HBeAg陰性的患者不進行血清免疫學應答評價。
3.3 綜合療效評價：①完全應答為療程結束時，生化學、病毒學和血清免疫學所有指標均達到完全應答；②部分應答為療程結束時，生化學、病毒學和血清免疫學指標介于完全應答和無應答之間；③無應答為療程結束時，生化學、病毒學和血清免疫學指標均為無應答。HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復制的慢性乙型肝炎患者不進行血清免疫學應答評價，但應進行生化學和病毒學指標的療效評價。
4.療程: 療程至少1年
4.1 治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時綜合療效達到完全應答者建議至少繼續用藥6個月，期間每3個月1次復查ALT、HBVDNA、HBeAg/抗HBe，仍持續完全應答者可停藥觀察。
4.2 治療前HBeAg陽性的患者，治療1年時綜合療效達到部分應答者建議繼續用藥直至達到完全應答后，再繼續用藥至少6個月，期間每3個月1次復查ALT、HBV DNA、HBeAg/抗HBe，仍持續完全應答者可停藥觀察。
4.3 治療前HBeAg陽性患者治療1年時綜合療效仍無應答可停藥觀察，或改用其他有效的抗病毒藥治療。對于有肝臟組織學檢查等其它臨床指征顯示病情進展合并肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜輕易停藥，并應加強對癥保肝治療。
4.4 HBeAg陰性伴HBV DNA活躍復制的慢性乙型肝炎患者，綜合療效完全應答者療程至少2年；對于完成1年治療仍無應答者可改用或加用其他有效 治療方案。5.監測和隨訪
無論是治療過程中還是結束治療后，定期監測和隨訪是不可缺少的重要組成部分。監測和隨訪的時間應根據病情的嚴重程度不同和變化來確定。
5.1 治療過程中的監測和隨訪：①肝功能：包括ALT、AST、膽紅素、白蛋白。治療開始前應測定基線水平，治療開始后每月1次、連續3次，以后隨改善情況延長到每3個月1次。②病毒學標志：治療開始前應測定HBeAg和HBV DNA的基線狀態或水平，治療開始后每3個月1次監測HBsAg、HBeAg、抗HBe和HBV DNA。盡可能做到在治療開始后每月1次、連續3次定量檢測HBV DNA。③根據病情需要檢測血常規、血小板、磷酸肌酸激酶、血肌酐等指標。④肝組織學：有條件的單位治療前和治療后各行肝組織檢查1次。⑤觀察臨床表現和不良反應。⑥了解患者用藥順應性，督促患者配合治療和正規用藥，告誡患者不能擅自停藥。
5.2 治療結束后隨訪：無論有否治療應答，都應對患者定期隨訪。建議停藥后的前3個月每月1次、以后每3～6個月1次檢測ALT、AST、HBV血清標志物和HBV DNA，以及臨床表現和不良反應。隨訪至少6-12個月。如病情有變化，可隨時隨訪。如隨訪觀察到患者病情復發，可參考以下"停藥-復發-再治療"中闡明的方法處理。
6.療效影響因素
抗病毒治療的療效受多種因素影響，其中機體的免疫狀態是重要因素之一，ALT水平高低是反映機體免疫狀態的重要指標。一般來講，治療前ALT水平越高患者對抗病毒治療的應答越好。評價基線ALT水平時要排除藥物等因素的影響，基線ALT水平以近1個月內檢測的最高水平為準。
7.治療過程中ALT升高的處理
臨床實踐中觀察到，在拉米夫定治療早期及以后治療過程中都可能出現ALT升高或ALT復常后再次升高(復升)的現象，原則上應分析ALT升高的各種具體原因，動態觀察ALT變化的同時，繼續使用拉米夫定，并給予適當對癥治療。同時，應注意鑒別因應用降酶藥物引起的假性 ALT 正常。
7.1 查找原因：有無合并其他病毒感染包括嗜肝病毒和非嗜肝病毒(柯薩奇病毒、巨細胞病毒、EB病毒等)、有無合并細菌感染(如膽道、泌尿道、胃腸系統等炎癥)、有無酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝、有無同時使用其他導致肝臟損害的藥物或食品及偽劣藥物、患者是否按規定服藥、有無非正規用藥、是否由于疾病本身的波動或正處HBeAg血清轉換期等。如排除以上原因，療程6個月以上則應注意是否出現YMDD變異，有條件的醫院可進行HBV DNA定量檢測和YMDD變異株檢測，以明確診斷。
7.2 處理措施：建議按ALT復升的程度，作以下相應的處理：①ALT<5×ULN、HBV DNA低于治療前水平，可繼續使用拉米夫定，并密切觀察病情變化，加強保肝治療。②治療6個月以上，ALT<5×ULN、HBV DNA高于治療前水平或持續不降，考慮拉米夫定對病毒的抑制作用下降，可停用拉米夫定或改用其他有效治療。對于無失代償性肝病基礎的患者ALT復升后經拉米夫定繼續治療一段時間，如ALT繼續升高達≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標異常，HBV DNA定量檢測仍高于治療前水平或持續不降，建議加用其他有效抗病毒治療和支持治療或停用拉米夫定并且嚴密隨訪。③對于有失代償性肝病基礎的患者，如ALT≥5×ULN、或伴有膽紅素等生化指標異常，出現肝硬化失代償跡象者不應輕易停藥，應進行積極對癥保肝治療，并密切觀察病情變化。[肝臟失代償跡象的實驗室檢測指標包括血清總膽紅素>5mg/dL(85.5μmol/L)、血清白蛋白<35g/L、凝血酶原活動度<60%(或較正常對照延長4秒)；肝臟明顯失代償的臨床表現包括明顯厭食、乏力、惡心和嘔吐、腹水、自發性細菌性腹膜炎、黃疸進行性加深、皮膚粘膜出血傾向、肝臟進行性縮小、肝性腦病及上消化道出血等。8.停藥-復發-再治療
經拉米夫定治療如HBeAg仍陽性的患者停藥后復發率高，如HBeAg 陰轉或HBeAg血清轉換則有較高的持續應答率。復發患者的處理是臨床不可回避的問題，應在停藥后對患者進行密切隨訪，對復發患者建議及早進行再治療。拉米夫定治療有效的患者復發后再次治療仍然有效。因此，對停藥后復發的患者可使用拉米夫定再治療，也可改用其他有效治療方法。
鑒于治療后出現部分應答的HBeAg陽性患者和對于HBeAg陰性患者，拉米夫定的理想療程尚未確定，長期治療YMDD變異率逐漸增高，所以，在長期使用拉米夫定治療時應在有經驗的醫生指導下密切隨訪。HBeAg陽性患者經1年治療后HBeAg陰轉、同時HBVDNA陰轉和ALT復常、未出現抗HBe，如繼續治療6個月，仍未出現抗HBe陽轉，原則上應繼續治療，但要權衡繼續治療病情改善和出現YMDD變異的利弊。如果患者由于各種原因要求停藥，應告知患者有復發的可能性，并須按要求密切配合隨訪，一旦復發應接受再治療。對于HBeAg陰性的患者，經拉米夫定治療2年后HBV DNA陰轉和ALT復常，可繼續治療。如果患者由于各種原因要求停藥，應按上述原則同樣處理。
9.治療期間YMDD變異株的出現、臨床表現和處理
隨拉米夫定治療時間的延長，在部分病人中可檢測到乙型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對拉米夫定的敏感度下降。[7]常發生在治療6個月以后，1年時發生率為14%～32%，并隨治療時間延長逐漸增高。
未經拉米夫定治療的慢性乙型肝炎病毒感染者血清中也可檢測到YMDD變異株[8,9]。YMDD變異株復制活力較野生株低，停藥后野生株很快恢復為優勢株。YMDD變異后臨床表現形式多樣。一般來說YMDD變異株致病性不強，血清中HBV DNA水平升高，或伴ALT水平輕度升高，但常低于治療前水平，繼續拉米夫定治療大多數仍可獲益。[7]YMDD變異株出現后發生的肝炎加重偶有報道，應引起重視，但其因果關系尚不明確。關于拉米夫定治療過程中發生YMDD變異的具體處理方法可參照本共識第7條實行。
實驗證實，YMDD變異株對拉米夫定的耐藥性增強，可能與其對拉米夫定親和力下降有關，但這種實驗室結果并不一定等同于臨床耐藥。當發生YMDD變異后繼續拉米夫定治療，部分患者病情仍可繼續改善，可能與拉米夫定對殘余的野生株抑制作用有關?；A和臨床研究已經證實，某些核苷類似物，如阿德福韋(Adefovir)、恩替卡韋 (Entacvir)等對YMDD變異株有抑制作用。美國FDA和歐洲已經批準阿德福韋治療拉米夫定耐藥的慢性乙型肝炎。國內正在進行阿德福韋 和恩 替卡韋治療慢性乙型肝炎的II-III期臨床試驗。關于YMDD變異的診斷，目前檢測方法較多，以國家SFDA批準的檢測方法為準。10.特殊患者應用的建議
10.1 接受化療或免疫抑制劑治療的慢性乙型肝炎患者
非活動性慢性乙型肝炎病毒感染者(又稱，無癥狀HBsAg攜帶狀態者)或慢性乙型肝炎患者在接受抗 腫瘤 化療或免疫抑制劑治療后可導致乙型肝炎病毒再激活或乙型肝炎復發甚至病情加重?；颊叱Ｔ诮邮芑?～3個療程后出現HBV DNA水平升高，繼而出現肝功能異常。初步研究發現，拉米夫定對免疫抑制患者乙型肝炎復發具有一定的預防和治療作用，并可延長生存期。較早應用，特別是預防性應用療效更好。建議對非活動性慢性乙型肝炎病毒感染者或慢性乙型肝炎患者在接受化療或免疫抑制劑治療出現病毒激活(HBV DNA>105拷貝/毫升或斑點雜交陽性，ALT增高>2'ULN)時應用拉米夫定治療，對于預防性用藥的確切療效及其益處和風險，尚需進一步評估。
10.2 失代償性肝硬化的治療
失代償性肝硬化屬肝病晚期，各項并發癥和病死率高，預后差。如果有活動性病毒復制，伴有明顯肝細胞壞死和炎癥，應用核苷類抗病毒藥抑制病毒復制，是一種較為有效的治療措施。但是核苷類(如拉米夫定)雖能使大部分患者病情得到改善和緩解，延長存活期，但不能全面逆轉原有病理改變。同時對于治療過程中發生的病情改善和選擇性耐藥變異應權衡利弊，并加強護肝和對癥治療。因此，使用拉米夫定前應告知患者該治療的長期性，爭取患者配合治療、有良好依從性的承諾，在治療過程中加強定期監測，避免使用一些不必要和甚至有害或療效不明的中、西藥，" 偏方"、"秘方"，或 保健 品。
10.3 預防肝移植后乙型肝炎復發
對于擬接受肝移植治療的乙型肝炎患者，術前應給予1-3個月的拉米夫定治療，術中無肝期和術后應聯合使用乙型肝炎免疫球蛋白(HBIG)，術后仍應繼續長期使用拉米夫定，但理想的療程有待進一步確定。
10.4 兒童 患者的治療
拉米夫定對兒童慢性乙型肝炎的治療經驗有限，尚無治療后長期隨訪的報道。一項研究中，拉米夫定溶液(3mg/kg.d，最大劑量100mg/d)治療286例2-17歲、ALT≥1.3×ULN的兒童慢性乙型肝炎，療程52周，HBeAg血清轉換率23%，明顯高于對照組(13%)；治療前ALT≥2.0×ULN的患者HBeAg血清轉換率更高(34%、16%)；YMDD變異發生率18%；治療組和對照組的不良反應及發生率相似。拉米夫定治療兒童慢性乙型肝炎已經美國FDA批準。"亞太共識"(新版)4也提出拉米夫定可用于治療兒童慢性乙型肝炎。根據國內拉米夫定治療12-16歲的慢性乙型肝炎患者的IV期臨床研究，結果顯示療效與成年人相似。國內對拉米夫定治療12歲以下兒童慢性乙型肝炎的臨床研究尚未系統進行。拉米夫定口服溶液尚未被SFDA批準在國內上市，對兒童患者治療目前不宜實行。
11.聯合治療
聯合治療期望有相加或協同的抗病毒療效或減少耐藥性作用，是值得進一步研究的課題。目前研究最多的是拉米夫定聯合干擾素、拉米夫定聯合其他核苷類似物。一項多中心研究中，拉米夫定組、干擾素組、聯合治療組患者的HBeAg血清轉換率分別為19%、18%、29%，無統計學差異。另一項研究報道拉米夫定與干擾素聯合治療后HBeAg血清轉換率高于單用(35%比19%)。拉米夫定聯合胸腺肽、療效未能肯定。與其他核苷類藥物的聯合應用國外在進行研究中。對于發生YMDD變異的治療，國外用阿德福韋(Adefovir)和恩替卡韋(Entacvir)，目前這2種藥物正在國內進行臨床試驗，尚未批準上市。對于聯合治療，應有組織地遵照GCP的原則按照循證醫學進行設計，操作和評估，以作出確切評價。
——拉米夫定臨床應用專家組
(完)
