非那雄胺片介紹
2017-04-16
來源：網(wǎng)絡(luò)
本品為一種4-氮雜甾體化合物，它是睪酮代謝成為更強的二氫睪丸酮(DTH)過程中的細胞內(nèi)酶-II型5α-的特異性抑制劑。而(BPH)或稱作取決于前列腺中睪酮向DTH的轉(zhuǎn)化。本品能非常有效地減少血液和前列腺內(nèi)DTH。對沒有親和力。
良性前列腺增生（BPH）主要發(fā)生于50歲以上的男性患者，并且隨著年齡的增加發(fā)病增多。流行病學(xué)研究顯示者發(fā)生急性尿液潴留和需要進行前列腺手術(shù)的危險性增加3倍。患有前列腺增大的男性出現(xiàn)中等至嚴重程度泌尿系統(tǒng)癥狀和尿流率下降的可能性是前列腺較小的男性的3倍。
前列腺的發(fā)育和增大以及隨后出現(xiàn)的良性前列腺增生（BPH）有賴于體內(nèi)有效的雄激素（DHT）的含量。睪酮由睪丸和腎上腺分泌，然后快速被主要分布于前列腺、肝臟和皮膚中的II型5α-還原酶轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮（DHT），然后優(yōu)先結(jié)合于這些組織中的細胞核。
非那雄胺是人類II型5α-還原酶，能慢慢與II型5α-還原酶形成穩(wěn)定的酶復(fù)合物。這一復(fù)合物的循環(huán)過程非常緩慢（t1/2為30天）。體內(nèi)和體外試驗證明非那雄胺是II型5α-還原酶的特異性抑制劑，與雄激素受體沒有親和力。
單劑量給予5mg的非那雄胺后可使血清DHT濃度快速下降，最大效應(yīng)出現(xiàn)于給藥后8小時。血漿非那雄胺濃度在24小時內(nèi)有變化，而這一時期內(nèi)血清DHT水平仍然保持不變，說明血漿藥物濃度與血漿DHT濃度不直接相關(guān)。
BPH患者以每天5mg劑量服用非那雄胺4年后，中的DHT濃度大約平均降低70%，并且伴有前列腺體積縮小約20%。此外，PSA比基線值降低了大約50%，說明前列腺上皮細胞生長減少。DHT水平的抑制、增生的前列腺的退化并伴有PSA水平的降低在研究的4年中能一直維持。在這些研究中，睪酮的血循環(huán)水平大約增加10-20%，但仍在生理水平范圍內(nèi)。
擇期進行前列腺切除術(shù)的病人服用本品7-10天后，可引起前列腺內(nèi)DHT水平降低大約80%。前列腺內(nèi)睪酮的水平增加至治療前的10倍。
健康 志愿者使用本品治療14天后停藥，DHT水平在大約2周內(nèi)回復(fù)至治療前的水平。治療3個月的病人，其前列腺的體積縮小大約20%，停藥3個月后，又返回至接近基線值。
與安慰劑相比，非那雄胺對血循環(huán)中的、、、甲狀腺刺激激素或的循環(huán)水平?jīng)]有影響。對血脂（如、、和）或沒有具臨床意義的影響。治療12個月的病人（LH）增加約15%，（FSH）增加約9%；但是這些激素水平仍在生理范圍內(nèi)。刺激生成的LH和FSH的水平?jīng)]有改變，說明沒有影響垂體-睪丸軸的調(diào)節(jié)控制。給予健康男性志愿者本品24周以評價精液參數(shù)，結(jié)果顯示本品對精子濃度、活動度、形態(tài)或pH值沒有具臨床意義的影響。試驗中觀察到射精量平均減少0.6ml，伴有每次射精的精子總量減少。這些參數(shù)仍在正常范圍內(nèi)，并且停止 用藥 后可以逆轉(zhuǎn)。
非那雄胺可以抑制C19和C21類固醇代謝，因此對肝臟和外周的II型5α-還原酶均有抑制作用。血清DHT代謝產(chǎn)物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也顯著減少。這一代謝模式與在先天性II型5α-還原酶缺乏的患者中觀察到的相似，后者體內(nèi)DHT的水平明顯降低，前列腺較小，并且不會患BPH。這些個體在出生時有泌尿生殖缺陷和生化異常，但沒有因II型5α-還原酶的缺乏造成其他重要的臨床疾患。
在雄性大鼠和犬體內(nèi)試驗中證實了非那雄胺抑制5α-還原酶和阻止DHT形成的能力。試驗是為了證實前列腺DHT水平的降低或前列腺體積的縮小。大鼠0.1mg的非那雄胺 4小時后，出現(xiàn)前列腺DHT濃度的降低。犬口服給予1mg/kg的非那雄胺（18小時內(nèi)分4次給予），在最后一次給藥后6小時出現(xiàn)前列腺DHT濃度的降低。這些研究證明了非那雄胺在體內(nèi)可以阻止DHT形成。
DHT濃度的降低導(dǎo)致了前列腺體積減小。犬口服給予每天1mg/kg的非那雄胺，共6周出現(xiàn)前列腺體積縮小。給藥前和給藥后前列腺體積的比較顯示非那雄胺可以使前列腺體積縮小40%以上。相似效應(yīng)出現(xiàn)于給予睪酮的未成熟雄性去勢大鼠中。口服劑量為每天0.1mg的非那雄胺可明顯抑制外源性睪酮對附屬性腺的生長作用，這是由于對5α-還原酶的特異性抑制作用。每天2.5 mg的非那雄胺不能抑制外源性DHT對精囊和前列腺的促生長作用。
本品在大鼠前列腺胞液中與雄激素受體沒有親和力，因此沒有直接的活性。濃度高達10-4M的非那雄胺不能防止3H-DHT的結(jié)合， 而未標(biāo)記的DHT抑制其結(jié)合， 為2.9nM。
在大鼠、小鼠或兔體內(nèi)進行的標(biāo)準(zhǔn)試驗證實非那雄胺不能抑制分泌或顯示任何抗雌激素、親子宮、抗、雄激素樣或孕激素樣活性。這些數(shù)據(jù)與非那雄胺是特異性5α-還原酶抑制，沒有其它激素樣活性相一致。
在肝臟毒性試驗中，犬口服給予每天40mg/kg的非那雄胺 28天。取測定ALT（SGPT）和AST（SGOT）。兩項均沒有升高，說明非那雄胺不會引起肝臟損傷。
其它一些藥理學(xué)研究用于評價非那雄胺對器官系統(tǒng)和生物學(xué)參數(shù)的影響。犬腎臟、胃或呼吸功能，以及犬和大鼠的心血管功能均沒有重要改變。
雄性和雌性小鼠非那雄胺口服約為500 mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服 LD50分別為400和1000 mg/kg。
大鼠給予劑量高達每天320mg/kg的非那雄胺（相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的3200 倍）24個月試驗顯示沒有致癌作用。
小鼠為期19個月致癌試驗中，每天250 mg/kg組（相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的2500倍）睪丸Leydig細胞腺瘤的發(fā)生率出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的增加（P≤0.05）；小鼠給予2.5 或每天25 mg/kg后沒有出現(xiàn)腺瘤（分別是人建議使用劑量的25和250倍）。
小鼠給予劑量為每天25mg/kg和大鼠給予每天40mg/kg/以上（分別為人建議使用劑量每天5 mg的250倍和400倍以上），均觀察到Leydig細胞增生的發(fā)生率增加。在給予高劑量非那雄胺的兩種試驗中均證實Leydig細胞增生改變和血清黃體激素（LH）增加（高于對照組2-3倍）有相關(guān)性。提示Leydig細胞改變源于血清LH水平的升高，而不是非那雄胺的直接效應(yīng)。
大鼠或犬給予劑量為每天20和45 mg/kg的非那雄胺（分別為人建議使用劑量每天5 mg的200倍和450倍）一年或小鼠給予劑量為每天2.5mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5 mg的25倍）19個月均沒有出現(xiàn)與藥物有關(guān)的Leydig細胞改變。
體外細菌致突變試驗、哺乳動物細胞致突變試驗或體外堿性洗脫試驗均顯示沒有致突變作用。體外試驗中，中國倉鼠卵巢細胞給予高濃度（450-550μmol）的非那雄胺后出現(xiàn)染色體畸變輕度增加。這些濃度相當(dāng)于人給予5mg的非那雄胺產(chǎn)生的血漿峰濃度的4000-5000倍。此外，體外試驗中使用的濃度450-550μmol在中是無法達到的。在小鼠體內(nèi)染色體畸變試驗中，非那雄胺在最大可耐受劑量下（每天250mg/kg，為人建議使用劑量每天5mg的2500倍）沒有觀察到與給藥有關(guān)的染色體畸變數(shù)增加。
性成熟雄性兔給予每天80mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5 mg的800倍）12周，沒有出現(xiàn)生育力、或射精量的改變。
性成熟雄性大鼠給予同樣劑量的非那雄胺 6或12周后，對生育力沒有顯著影響；但是如果繼續(xù)給藥至24周或30周，則出現(xiàn)生育力和受孕率的顯著降低，伴有精囊和前列腺重量的顯著降低。所有這些效應(yīng)在停止給藥6周后可恢復(fù)。
使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是繼發(fā)于其對附屬性器官前列腺和精囊的作用而導(dǎo)致精栓形成失敗。精栓在大鼠正常生育中是必須的，但與人類無關(guān)，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睪丸或交配行為沒有出現(xiàn)與給藥有關(guān)的改變。
懷孕大鼠給予劑量為每天100ug/kg-每天100mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的1-1000倍），雄性后代出現(xiàn)劑量依賴性增加的，其發(fā)生率分別為3.6-100%。此外，當(dāng)劑量≥每天30ug/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的30%），懷孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分離延遲以及短暫的乳頭發(fā)育；當(dāng)劑量≥每天3μg/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的3%），出現(xiàn)間距縮短。大鼠產(chǎn)生這些影響的關(guān)鍵期為懷孕第16-17天。
上述改變是II型5α-還原酶抑制劑的預(yù)期藥理作用。許多改變，如尿道下裂出現(xiàn)于在子宮內(nèi)暴露于非那雄胺的雄性大鼠，這與那些報道的II型5α-還原酶先天缺陷的男性嬰兒類似。在子宮內(nèi)暴露于任何劑量的非那雄胺的雌性后代均沒有異常影響。
大鼠和哺乳期給予非那雄胺導(dǎo)致第一代雄性后代生育力輕度降低（每天3mg/kg；為人建議使用劑量每天5mg的30倍）。給予非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg；為人建議使用劑量每天5mg的800倍）和未給予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均沒有出現(xiàn)發(fā)育異常。
兔懷孕第6-18天暴露于劑量高達每天1000mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5 mg的1000倍），其胎仔沒有出現(xiàn)畸形。
試驗研究了在胚胎和胎仔內(nèi)懷孕第20-100天暴露于非那雄胺的子宮內(nèi)效應(yīng)，恒河猴比大鼠或兔能更好地預(yù)測對人類發(fā)育的影響。懷孕猴靜脈注射劑量高達每天800ng的非那雄胺（至少為攝入每天5mg的非那雄胺的男性精液導(dǎo)致懷孕婦女估計最高暴露量的60-120倍），沒有出現(xiàn)雄性胎仔畸形。為了證實恒河猴模型與人類的相關(guān)性，懷孕猴口服給予極高劑量的非那雄胺（每天2mg/kg；相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的20倍或大約為由男性攝入每天5mg的非那雄胺導(dǎo)致的估計最高暴露劑量的100-200萬倍），導(dǎo)致雄性胎仔畸形。雄性胎仔沒有出現(xiàn)其它畸形，雌性胎仔在任何劑量下均沒有出現(xiàn)與非那雄胺有關(guān)的異常。
良性前列腺增生（BPH）主要發(fā)生于50歲以上的男性患者，并且隨著年齡的增加發(fā)病增多。流行病學(xué)研究顯示者發(fā)生急性尿液潴留和需要進行前列腺手術(shù)的危險性增加3倍。患有前列腺增大的男性出現(xiàn)中等至嚴重程度泌尿系統(tǒng)癥狀和尿流率下降的可能性是前列腺較小的男性的3倍。
前列腺的發(fā)育和增大以及隨后出現(xiàn)的良性前列腺增生（BPH）有賴于體內(nèi)有效的雄激素（DHT）的含量。睪酮由睪丸和腎上腺分泌，然后快速被主要分布于前列腺、肝臟和皮膚中的II型5α-還原酶轉(zhuǎn)化成雙氫睪酮（DHT），然后優(yōu)先結(jié)合于這些組織中的細胞核。
非那雄胺是人類II型5α-還原酶，能慢慢與II型5α-還原酶形成穩(wěn)定的酶復(fù)合物。這一復(fù)合物的循環(huán)過程非常緩慢（t1/2為30天）。體內(nèi)和體外試驗證明非那雄胺是II型5α-還原酶的特異性抑制劑，與雄激素受體沒有親和力。
單劑量給予5mg的非那雄胺后可使血清DHT濃度快速下降，最大效應(yīng)出現(xiàn)于給藥后8小時。血漿非那雄胺濃度在24小時內(nèi)有變化，而這一時期內(nèi)血清DHT水平仍然保持不變，說明血漿藥物濃度與血漿DHT濃度不直接相關(guān)。
BPH患者以每天5mg劑量服用非那雄胺4年后，中的DHT濃度大約平均降低70%，并且伴有前列腺體積縮小約20%。此外，PSA比基線值降低了大約50%，說明前列腺上皮細胞生長減少。DHT水平的抑制、增生的前列腺的退化并伴有PSA水平的降低在研究的4年中能一直維持。在這些研究中，睪酮的血循環(huán)水平大約增加10-20%，但仍在生理水平范圍內(nèi)。
擇期進行前列腺切除術(shù)的病人服用本品7-10天后，可引起前列腺內(nèi)DHT水平降低大約80%。前列腺內(nèi)睪酮的水平增加至治療前的10倍。
健康 志愿者使用本品治療14天后停藥，DHT水平在大約2周內(nèi)回復(fù)至治療前的水平。治療3個月的病人，其前列腺的體積縮小大約20%，停藥3個月后，又返回至接近基線值。
與安慰劑相比，非那雄胺對血循環(huán)中的、、、甲狀腺刺激激素或的循環(huán)水平?jīng)]有影響。對血脂（如、、和）或沒有具臨床意義的影響。治療12個月的病人（LH）增加約15%，（FSH）增加約9%；但是這些激素水平仍在生理范圍內(nèi)。刺激生成的LH和FSH的水平?jīng)]有改變，說明沒有影響垂體-睪丸軸的調(diào)節(jié)控制。給予健康男性志愿者本品24周以評價精液參數(shù)，結(jié)果顯示本品對精子濃度、活動度、形態(tài)或pH值沒有具臨床意義的影響。試驗中觀察到射精量平均減少0.6ml，伴有每次射精的精子總量減少。這些參數(shù)仍在正常范圍內(nèi)，并且停止 用藥 后可以逆轉(zhuǎn)。
非那雄胺可以抑制C19和C21類固醇代謝，因此對肝臟和外周的II型5α-還原酶均有抑制作用。血清DHT代謝產(chǎn)物雄烯二醇葡萄糖苷酸和雄甾酮葡萄糖苷酸也顯著減少。這一代謝模式與在先天性II型5α-還原酶缺乏的患者中觀察到的相似，后者體內(nèi)DHT的水平明顯降低，前列腺較小，并且不會患BPH。這些個體在出生時有泌尿生殖缺陷和生化異常，但沒有因II型5α-還原酶的缺乏造成其他重要的臨床疾患。
在雄性大鼠和犬體內(nèi)試驗中證實了非那雄胺抑制5α-還原酶和阻止DHT形成的能力。試驗是為了證實前列腺DHT水平的降低或前列腺體積的縮小。大鼠0.1mg的非那雄胺 4小時后，出現(xiàn)前列腺DHT濃度的降低。犬口服給予1mg/kg的非那雄胺（18小時內(nèi)分4次給予），在最后一次給藥后6小時出現(xiàn)前列腺DHT濃度的降低。這些研究證明了非那雄胺在體內(nèi)可以阻止DHT形成。
DHT濃度的降低導(dǎo)致了前列腺體積減小。犬口服給予每天1mg/kg的非那雄胺，共6周出現(xiàn)前列腺體積縮小。給藥前和給藥后前列腺體積的比較顯示非那雄胺可以使前列腺體積縮小40%以上。相似效應(yīng)出現(xiàn)于給予睪酮的未成熟雄性去勢大鼠中。口服劑量為每天0.1mg的非那雄胺可明顯抑制外源性睪酮對附屬性腺的生長作用，這是由于對5α-還原酶的特異性抑制作用。每天2.5 mg的非那雄胺不能抑制外源性DHT對精囊和前列腺的促生長作用。
本品在大鼠前列腺胞液中與雄激素受體沒有親和力，因此沒有直接的活性。濃度高達10-4M的非那雄胺不能防止3H-DHT的結(jié)合， 而未標(biāo)記的DHT抑制其結(jié)合， 為2.9nM。
在大鼠、小鼠或兔體內(nèi)進行的標(biāo)準(zhǔn)試驗證實非那雄胺不能抑制分泌或顯示任何抗雌激素、親子宮、抗、雄激素樣或孕激素樣活性。這些數(shù)據(jù)與非那雄胺是特異性5α-還原酶抑制，沒有其它激素樣活性相一致。
在肝臟毒性試驗中，犬口服給予每天40mg/kg的非那雄胺 28天。取測定ALT（SGPT）和AST（SGOT）。兩項均沒有升高，說明非那雄胺不會引起肝臟損傷。
其它一些藥理學(xué)研究用于評價非那雄胺對器官系統(tǒng)和生物學(xué)參數(shù)的影響。犬腎臟、胃或呼吸功能，以及犬和大鼠的心血管功能均沒有重要改變。
雄性和雌性小鼠非那雄胺口服約為500 mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服 LD50分別為400和1000 mg/kg。
大鼠給予劑量高達每天320mg/kg的非那雄胺（相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的3200 倍）24個月試驗顯示沒有致癌作用。
小鼠為期19個月致癌試驗中，每天250 mg/kg組（相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的2500倍）睪丸Leydig細胞腺瘤的發(fā)生率出現(xiàn)具有統(tǒng)計學(xué)意義的增加（P≤0.05）；小鼠給予2.5 或每天25 mg/kg后沒有出現(xiàn)腺瘤（分別是人建議使用劑量的25和250倍）。
小鼠給予劑量為每天25mg/kg和大鼠給予每天40mg/kg/以上（分別為人建議使用劑量每天5 mg的250倍和400倍以上），均觀察到Leydig細胞增生的發(fā)生率增加。在給予高劑量非那雄胺的兩種試驗中均證實Leydig細胞增生改變和血清黃體激素（LH）增加（高于對照組2-3倍）有相關(guān)性。提示Leydig細胞改變源于血清LH水平的升高，而不是非那雄胺的直接效應(yīng)。
大鼠或犬給予劑量為每天20和45 mg/kg的非那雄胺（分別為人建議使用劑量每天5 mg的200倍和450倍）一年或小鼠給予劑量為每天2.5mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5 mg的25倍）19個月均沒有出現(xiàn)與藥物有關(guān)的Leydig細胞改變。
體外細菌致突變試驗、哺乳動物細胞致突變試驗或體外堿性洗脫試驗均顯示沒有致突變作用。體外試驗中，中國倉鼠卵巢細胞給予高濃度（450-550μmol）的非那雄胺后出現(xiàn)染色體畸變輕度增加。這些濃度相當(dāng)于人給予5mg的非那雄胺產(chǎn)生的血漿峰濃度的4000-5000倍。此外，體外試驗中使用的濃度450-550μmol在中是無法達到的。在小鼠體內(nèi)染色體畸變試驗中，非那雄胺在最大可耐受劑量下（每天250mg/kg，為人建議使用劑量每天5mg的2500倍）沒有觀察到與給藥有關(guān)的染色體畸變數(shù)增加。
性成熟雄性兔給予每天80mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5 mg的800倍）12周，沒有出現(xiàn)生育力、或射精量的改變。
性成熟雄性大鼠給予同樣劑量的非那雄胺 6或12周后，對生育力沒有顯著影響；但是如果繼續(xù)給藥至24周或30周，則出現(xiàn)生育力和受孕率的顯著降低，伴有精囊和前列腺重量的顯著降低。所有這些效應(yīng)在停止給藥6周后可恢復(fù)。
使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是繼發(fā)于其對附屬性器官前列腺和精囊的作用而導(dǎo)致精栓形成失敗。精栓在大鼠正常生育中是必須的，但與人類無關(guān)，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睪丸或交配行為沒有出現(xiàn)與給藥有關(guān)的改變。
懷孕大鼠給予劑量為每天100ug/kg-每天100mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5mg的1-1000倍），雄性后代出現(xiàn)劑量依賴性增加的，其發(fā)生率分別為3.6-100%。此外，當(dāng)劑量≥每天30ug/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的30%），懷孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重量降低，包皮分離延遲以及短暫的乳頭發(fā)育；當(dāng)劑量≥每天3μg/kg（≥人建議使用劑量每天5mg的3%），出現(xiàn)間距縮短。大鼠產(chǎn)生這些影響的關(guān)鍵期為懷孕第16-17天。
上述改變是II型5α-還原酶抑制劑的預(yù)期藥理作用。許多改變，如尿道下裂出現(xiàn)于在子宮內(nèi)暴露于非那雄胺的雄性大鼠，這與那些報道的II型5α-還原酶先天缺陷的男性嬰兒類似。在子宮內(nèi)暴露于任何劑量的非那雄胺的雌性后代均沒有異常影響。
大鼠和哺乳期給予非那雄胺導(dǎo)致第一代雄性后代生育力輕度降低（每天3mg/kg；為人建議使用劑量每天5mg的30倍）。給予非那雄胺的雄性大鼠（每天80mg/kg；為人建議使用劑量每天5mg的800倍）和未給予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均沒有出現(xiàn)發(fā)育異常。
兔懷孕第6-18天暴露于劑量高達每天1000mg/kg的非那雄胺（為人建議使用劑量每天5 mg的1000倍），其胎仔沒有出現(xiàn)畸形。
試驗研究了在胚胎和胎仔內(nèi)懷孕第20-100天暴露于非那雄胺的子宮內(nèi)效應(yīng)，恒河猴比大鼠或兔能更好地預(yù)測對人類發(fā)育的影響。懷孕猴靜脈注射劑量高達每天800ng的非那雄胺（至少為攝入每天5mg的非那雄胺的男性精液導(dǎo)致懷孕婦女估計最高暴露量的60-120倍），沒有出現(xiàn)雄性胎仔畸形。為了證實恒河猴模型與人類的相關(guān)性，懷孕猴口服給予極高劑量的非那雄胺（每天2mg/kg；相當(dāng)于人建議使用劑量每天5mg的20倍或大約為由男性攝入每天5mg的非那雄胺導(dǎo)致的估計最高暴露劑量的100-200萬倍），導(dǎo)致雄性胎仔畸形。雄性胎仔沒有出現(xiàn)其它畸形，雌性胎仔在任何劑量下均沒有出現(xiàn)與非那雄胺有關(guān)的異常。
