適用于治療絕經(jīng)后婦女的骨質(zhì)疏松癥，以預(yù)防髖部和脊髓骨折(脊骨壓縮性骨折)。

適用于治療男性骨質(zhì)疏松以增加骨量。

據(jù)國外文獻(xiàn)報道：
臨床試驗經(jīng)驗
由于臨床試驗實施的條件存在廣泛差異，一種藥物在臨床試驗中的不良反應(yīng)發(fā)生率很難與另一種藥物直接進(jìn)行比較，因此可能無法反映臨床實踐中的實際發(fā)生率情況。
治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥
<u>每日給藥</u>
四項臨床試驗評估了本品治療絕經(jīng)后婦女骨質(zhì)疏松癥的安全性，在這四項試驗共入組了7453名女性，年齡為44～84歲。研究1和研究2在設(shè)計上一致，都是為期3年的雙盲、安慰劑對照的多中心研究(美國和多國；n=994)；研究3為骨折干預(yù)試驗(Fracture?Intervention?Trial，F(xiàn)IT)中為期3年的椎體骨折隊列(n=2027)；研究4為FIT研究中為期4年的臨床骨折隊列(n=4432)。整體而言，3620名患者接受了安慰劑治療，3432名患者接受了阿侖膦酸鈉治療。這些臨床研究還招募了之前已有胃腸道疾病的患者和同時服用非甾體抗炎藥物的患者。在研究1和研究2中，所有女性都以碳酸鈣的形式攝入了500mg的元素鈣。在研究3和研究4中，每日膳食鈣攝入低于1000mg的所有女性額外補(bǔ)充每日500mg的鈣和250國際單位的維生素D。

在研究1和研究2接受10mg的阿侖膦酸鈉或安慰劑治療的患者以及研究3和研究4的所有患者之中，因各種原因死亡的發(fā)生率在安慰劑組中為1.8%，在阿侖膦酸鈉組中為1.8%。嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率在安慰劑組中為30.7%，在阿侖膦酸鈉組中為30.9%。由于臨床不良事件而終止研究的患者比例在安慰劑組中為9.5%，在阿侖膦酸鈉組中為8.9%。表1顯示了這些研究中發(fā)生于阿侖膦酸鈉或安慰劑組的被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物有關(guān)且在≥1%患者中報告的不良反應(yīng)。

*10mg/天治療3年5mg/天治療2年后改為10mg/天治療1年或2年。罕見皮疹和紅斑。胃腸道不良反應(yīng)：1名接受阿侖膦酸鈉10mg每日一次的患者有消化道潰瘍和胃切除手術(shù)史，且同時在服用阿司匹林，該患者發(fā)生吻合口潰瘍，并伴有微量的出血，研究者認(rèn)為這與藥物有關(guān)。終止阿司匹林和阿侖膦酸鈉后，患者康復(fù)。在研究1和研究2中的患者中，49%～54%在基線時有胃腸道疾病史，54%～89%在研究過程中服用了非甾體類抗炎藥物或阿司匹林。(見【注意事項】)。<u>每周給藥</u>在為期1年的雙盲多中心研究中，研究者將每周服用70mg阿侖膦酸鈉與每天服用10mg阿侖膦酸鈉進(jìn)行了比較，評估了前者對治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的安全性。阿侖膦酸鈉70mg每周一次與阿侖膦酸鈉10mg每日一次的總體安全性和耐受性相似。被研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的，并且在任意一治療組≥1%患者中報告的不良反應(yīng)列于表2。

治療男性骨質(zhì)疏松癥
在兩項安慰劑對照、雙盲、多中心男性患者研究中(阿侖膦酸鈉10mg，每日一次的2年研究，和阿侖膦酸鈉70mg每周一次的1年研究)，因所有臨床不良事件而導(dǎo)致的中止治療率分別為：阿侖膦酸鈉10mg每日一次組為2.7%，相應(yīng)的安慰劑組為10.5%；阿侖膦酸鈉70mg每周一次組為6.4%，相應(yīng)的安慰劑組為8.6%。在這些研究中，研究者判定為可能、很可能或肯定與藥物相關(guān)的且在≥2%患者(阿侖膦酸鈉或安慰劑)中發(fā)生的不良反應(yīng)列于表3。

上市后經(jīng)驗
本品在上市后使用過程中，被報告出現(xiàn)下列不良反應(yīng)。因為這些不良反應(yīng)來自于無法確定數(shù)量的人群自發(fā)報告，所以無法可靠估計發(fā)生頻率，也不能可靠地確定與藥物暴露之間的因果關(guān)系。
全身反應(yīng)：過敏反應(yīng)，包括蕁麻疹和血管性水腫。曾經(jīng)報告服用阿侖膦酸鈉后出現(xiàn)一過性肌痛、不適、乏力和發(fā)熱，通常與初始治療相關(guān)。在存在誘因條件時，會發(fā)生癥狀性低鈣血癥。外周性水腫。胃腸道反應(yīng)：食管炎、食道糜爛、食管潰瘍、罕見食管狹窄或穿孔及口咽潰瘍；胃或十二指腸潰瘍，某些較為嚴(yán)重并伴有并發(fā)癥(見【注意事項】及【用法用量】)。
局限性下頜骨壞死，可能與拔牙和/或局部感染愈合延遲有關(guān)(見【注意事項】)。肌肉骨骼：骨骼、關(guān)節(jié)、和/或肌肉疼痛，偶見嚴(yán)重和/或致殘的情況(見【注意事項】)；關(guān)節(jié)腫脹，股骨干低能量骨折和轉(zhuǎn)子下低能量骨折(見【注意事項】)。
神經(jīng)系統(tǒng)：頭暈和眩暈。
肺部：急性哮喘加重。
皮膚：皮疹(偶伴對光過敏)，搔癢，脫發(fā)。嚴(yán)重的皮膚反應(yīng)，包括Stevens-Johnson綜合征和毒性表皮壞死溶解癥。
特殊感覺：眼葡萄膜炎，鞏膜炎或表層鞏膜炎。罕見外耳道膽脂瘤(病灶骨壞死)的報道。
實驗室檢查結(jié)果
在雙盲、多中心、安慰劑對照的臨床研究中，服用阿侖膦酸鈉的患者中分別有約18%和10%出現(xiàn)了輕微且短暫的無癥狀血清鈣和磷的下降，安慰劑組分別為12%和3%。但是血清鈣下降到低于8.0mg/dL(2.0mM)的發(fā)生率和血清磷下降到低于或等于2.0mg/dL(0.65mM)的發(fā)生率在兩個治療組中相似。

<u>上消化道不良反應(yīng)</u>
和其它口服雙膦酸鹽一樣，本品可能對上消化道粘膜產(chǎn)生局部刺激。由于本品可能產(chǎn)生的剌激性及存在加重潛在疾病的可能性，有活動性上消化道疾病(如Barrett's食道、吞咽困難、其他食管疾病、胃炎、十二指腸炎或潰瘍)的患者服用本品時應(yīng)予以關(guān)注。
在口服雙膦酸鹽(包括本品)治療的患者中，己報告的食管不良反應(yīng)有食管炎、食管潰瘍和食管糜爛，偶見出血，罕有食管狹窄或穿孔。其中有些病例，因這些不良反應(yīng)加重而需要住院治療。因此，醫(yī)生應(yīng)該警惕可能發(fā)生食管反應(yīng)的任何癥狀和體征，患者如果發(fā)生吞咽困難、吞咽痛、胸骨后疼痛或新發(fā)胃灼熱或胃灼熱加重，應(yīng)指導(dǎo)其停用本品并就醫(yī)。在口服雙膦酸鹽(包括本品)后躺臥、和/或無法將雙膦酸鹽(包括本品)用推薦的一整杯水(175ml～250ml)送服，和/或出現(xiàn)提示食管剌激的癥狀后仍繼續(xù)服藥的患者，發(fā)生嚴(yán)重食管不良反應(yīng)的風(fēng)險更大。因此，向患者提供詳盡的用藥指導(dǎo)，讓其充分理解是很重要的(見【用法用量】)。對于那些因智力障礙而不能遵守用藥指南的患者，應(yīng)在適當(dāng)?shù)谋O(jiān)護(hù)下應(yīng)用本品治療。
已有上市后報告口服使用雙膦酸鹽會發(fā)生胃和十二指腸潰瘍，其中有些很嚴(yán)重并伴并發(fā)癥，盡管對照臨床試驗中未觀察到胃和十二指腸潰瘍風(fēng)險增加。(見【不良反應(yīng)】)。

<u>頜骨壞死</u>
在服用包括本品的雙膦酸鹽的患者中，可自發(fā)報告頜骨壞死(ONJ)，這一般與拔牙和/或局部感染伴愈合延遲相關(guān)。頜骨壞死的已知風(fēng)險因素包括侵入性牙齒治療(如，拔牙、種植牙、骨科手術(shù))、癌癥診斷、伴隨治療(如化療、皮質(zhì)類固醇類藥物、血管生成抑制劑)、口腔衛(wèi)生差、伴隨疾病(如牙周病和/或先前存在的牙齒疾病、貧血、凝血病、感染、假牙不合)。接觸雙膦酸鹽的時間越長，頜骨壞死的風(fēng)險也會隨之提高。
對于需要接受侵入性牙科手術(shù)的患者，停用雙膦酸鹽治療可以降低頜骨壞死的風(fēng)險。治療醫(yī)生和/或口腔外科醫(yī)生的臨床判斷應(yīng)基于個體獲益/風(fēng)險評估，指導(dǎo)每個患者的治療計劃。
在接受雙膦酸鹽治療時發(fā)生了頜骨壞死的患者應(yīng)接受口腔外科醫(yī)生的醫(yī)治。在這些患者中，治療頜骨壞死的大型牙科手術(shù)會加重該情況。基于個體獲益/風(fēng)險評估，應(yīng)考慮是否終止雙膦酸鹽的治療。

<u>非典型性轉(zhuǎn)子下骨折和股骨干骨折</u>
在接受雙膦酸鹽治療的患者中，曾報告出現(xiàn)非典型的低能量或低創(chuàng)傷的股骨干骨折。這些骨折可以出現(xiàn)在小轉(zhuǎn)子以下到髁上錐形部的任一處股骨干，且這些骨折的方向為橫向或短斜，無明顯的粉碎現(xiàn)象。由于這些骨折也出現(xiàn)在未接受雙膦酸鹽治療的骨質(zhì)疏松患者中，因此這些骨折與雙膦酸鹽并無一定的因果關(guān)系。
非典型性股骨骨折最常見的是其受傷區(qū)域只有微小的創(chuàng)傷或沒有創(chuàng)傷。這類骨折可能是雙側(cè)的，且許多患者報告在該區(qū)域有前驅(qū)疼痛，通常表現(xiàn)為大腿鈍痛，前驅(qū)疼痛在出現(xiàn)完全性骨折前會持續(xù)幾周至幾個月。一些報告注意到，患者在骨折時也在接受糖皮質(zhì)激素(如：強(qiáng)的松)治療。
有雙膦酸鹽用藥史的患者，如表現(xiàn)出大腿疼或腹股溝疼，則有可能出現(xiàn)了非典型性骨折，應(yīng)接受評估，以排除不完全股骨骨折。表現(xiàn)出非典型性骨折的患者也應(yīng)該對側(cè)肢體的骨折癥狀和體征進(jìn)行評估。基于個體獲益/風(fēng)險評估，應(yīng)考慮是否終止雙膦酸鹽的治療。

<u>肌肉骨骼疼痛</u>
據(jù)上市后經(jīng)驗報告，在使用雙膦酸鹽(被批準(zhǔn)用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防和治療)的患者中曾偶爾發(fā)生嚴(yán)重的導(dǎo)致功能障礙的骨、關(guān)節(jié)和/或肌肉疼痛(見【不良反應(yīng)】)。這類藥物中包括本品阿侖膦酸鈉，多數(shù)患者為絕經(jīng)后女性。自服用藥物至癥狀發(fā)作的時間從一天至數(shù)月不等。如果出現(xiàn)嚴(yán)重癥狀，應(yīng)停用。多數(shù)患者停藥后癥狀緩解。重新使用同一藥物或其他雙膦酸鹽后，一些患者可再次出現(xiàn)這些癥狀。
在本品安慰劑對照臨床試驗中，阿侖膦酸鈉組和安慰劑組發(fā)生肌肉骨骼疼痛的患者百分比相似。

<u>礦物質(zhì)代謝</u>
在開始應(yīng)用本品治療之前，必須先糾正低鈣血癥(見【禁忌】)。應(yīng)對其他可影響礦物質(zhì)代謝的疾病(例如維生素D缺乏)進(jìn)行有效治療。對于這些患者，在使用本品治療期間應(yīng)監(jiān)測其血清鈣和低鈣血癥的情況。由于阿侖膦酸鈉可增加骨密度，因此可能會發(fā)生輕度的、無癥狀的血清鈣和磷水平下降，尤其是使用糖皮質(zhì)激素治療的患者，可能他們的鈣吸收會降低。因此，保證攝入足夠的鈣和維生素D是很重要的。

<u>腎功能損傷</u>
對于肌酐清除率低于35mL/min的患者，不推薦服用本品。肌酐清除率為35～60ml/min的患者不需要調(diào)整劑量。

<u>肝功能損害</u>
因為有證據(jù)表明阿侖膦酸鈉不在膽汁中代謝或排泄，因此未在肝功能損害患者中進(jìn)行研究。無需進(jìn)行劑量調(diào)整(見【藥代動力學(xué)】)。

鈣補(bǔ)充劑/抗酸藥物
如果同時服用鈣補(bǔ)充制劑、抗酸藥物和或含多價陽離子的口服藥物可能會干擾本品吸收。因此，患者在服用本品以后，必須等待至少半小時后，才可服用其它藥物。

阿司匹林
在臨床研究中，同時接受日劑量高于10mg的阿侖膦酸鈉和含阿司匹林藥物治療的患者，上消化道不良事件發(fā)生率增加。

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)
正在服用非甾體抗炎藥的患者可同時服用本品。在一項為期3年的對照臨床研究中(n=2027)，大多數(shù)患者治療期間同時服用非甾體抗炎藥，每天服用阿侖膦酸鈉5mg或10mg的患者上消化道不良事件發(fā)生率與那些服用安慰劑的患者相似。由于非甾體類抗炎藥會引起胃腸道刺激，當(dāng)與阿侖膦酸鈉同時使用時應(yīng)該慎重。

據(jù)國外文獻(xiàn)報道：

作用機(jī)制

動物研究發(fā)現(xiàn)本品有下述作用方式。在細(xì)胞水平，阿侖膦酸鈉對骨吸收部位特別是破骨細(xì)胞作用的部位有親嗜性。正常情況下，破骨細(xì)胞粘附于骨表面但邊緣并不粗糙，而粗糙的邊緣則是骨吸收活躍的標(biāo)志。阿侖膦酸鈉不影響破骨細(xì)胞的聚集或粘附，但它確實能夠抑制破骨細(xì)胞的活性。小鼠體內(nèi)進(jìn)行的有關(guān)標(biāo)記有放射性活性的[3H]阿侖膦酸鈉在骨內(nèi)作用部位的研究顯示，破骨細(xì)胞表面的攝入是成骨細(xì)胞的10倍。標(biāo)記有放射性活性的[3H]阿侖膦酸鈉分別給予大鼠6天和小鼠49天后，檢查其骨組織發(fā)現(xiàn)，正常骨形成于阿侖膦酸鈉上面，后者與骨基質(zhì)結(jié)合后不再具有藥理活性，因此阿侖膦酸鈉必須持續(xù)服用以抑制新形成的吸收表面的破骨細(xì)胞。狒狒和大鼠的組織形態(tài)測量學(xué)顯示，阿侖膦酸鈉能降低骨轉(zhuǎn)換(即，骨重建部位的數(shù)量)，而且在這些重建部位，骨形成超過骨吸收，從而使骨量增加。