阿托伐他汀避免與阿托伐他汀合用阿托伐他汀日劑量不超過20mg

通用名稱	阿托伐他汀鈣分散片
商品名稱	京舒 阿托伐他汀鈣分散片 10mg*7片
成份	阿托伐他汀
性狀	本品為白色或類白色片。
適應癥/功能主治	高膽固醇血癥 原發(fā)性高膽固醇血癥患者，包括家族性高膽固醇血癥(雜合子型)或混合性高脂血癥(相當于Fredrickson分類法的Ⅱa和Ⅲb型)患者，如果飲食治療和其它非藥物治療療效不滿意，應用本品可治療其總膽固醇升高、低密度脂蛋白膽固醇升高、載脂蛋白B升高和甘油三酯升高。 在純合子家族性高膽固醇血癥患者，阿托伐他汀鈣可與其它降脂療法(如LDL血漿透析法)合用或單獨使用(當無其它治療手段時)，以降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇。 冠心?。?/u> 冠心病或冠心病等危癥(如：糖尿病，癥狀性動脈粥樣硬化性疾病等)合并高膽固醇血癥或混合型血脂異常的患者，本品適用于：降低非致死性心肌梗死的風險、降低致死性和非致死性卒中的風險、降低血管重建術的風險、降低因充血性心力衰竭而住院的風險、降低心絞痛的風險。
規(guī)格	10mg*7片
用法用量	本品可直接吞服或口服，也可將本品放入適量溫開水中待分散均勻后再口服。 病人在開始本品治療前，應進行標準的低膽固醇飲食控制，在整個治療期間也應維持合理膳食。應根據(jù)低密度脂蛋白膽固醇基線水平、治療目標和患者的治療效果進行劑量的個體化調整。 常用的起始劑量為10mg每日一次。劑量調整時間間隔應為4周或更長。本品最大劑量為80mg每日一次。阿托伐他汀每日用量可在一天內的任何時間一次服用，并不受進餐影響。 對于心血管事件的低危患者治療目標是LDL-C＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)和總膽固醇＜6.22mmol/L(或＜240mg/dL)，中?；颊咧委熌繕耸荓DL-C＜3.37mmol/L(或＜130mg/dL)和總膽固醇＜5.18mmol/L(或＜200mg/dL)，高?；颊咧委熌繕耸荓DL-C＜2.59mmol/L(或＜100mg/dL)和總膽固醇＜4.14mmol/L(或＜160mg/dL)，極高危患者治療目標是LDL-C＜2.07mmol/L(或＜80mg/dL)和總膽固醇＜3.11mmol/L(或＜120mg/dL)。 原發(fā)性高膽固醇血癥和混合性高脂血癥的治療 大多數(shù)患者服用阿托伐他汀鈣10mg每日一次，其血脂水平可得到控制。治療2周內可見明顯療效，治療4周內可見最大療效。長期治療可維持療效。 雜合子型家族性高膽固醇血癥的治療 患者初始劑量應為10mg/日。應遵循劑量的個體化原則以每4周為間隔逐步調整劑量至40mg/日。如果仍然未達到滿意療效，可選擇將劑量調整至最大劑量80mg/日或以40mg每日一次本品配用膽酸螯合劑治療。 純合子型家族性高膽固醇血癥的治療 在一項由64例患者參加的慈善性用藥研究中，其中46例患者有確認的LDL受體信息。這46例患者的LDL-C平均下降21%。本品的劑量可增至80mg/日。 對于純合子型家族性高膽固醇血癥患者，本品的推薦劑量是10～80mg/日。阿托伐他汀鈣應作為其它降脂治療措施(如LDL血漿透析法)的輔助治療?；虍敓o這些治療條件時，本品可單獨使用。 腎功能不全患者用藥劑量 腎臟疾病既不會對本品的血漿濃度產(chǎn)生影響，也不會對其降脂效果產(chǎn)生影響，所以無需調整劑量。
不良反應	下列嚴重不良反應在本說明書其它部分另有詳細描述： 橫紋肌溶解與肌病(見【注意事項】) 肝酶異常(見【注意事項】) 臨床不良反應 臨床試驗實施過程中受試者病情復雜，因此兩種不同藥物在臨床研究中獲得的不良反應發(fā)生率不能直接進行比較，同時可能不能反映臨床實踐中不良反應的發(fā)生率。 阿托伐他汀安慰劑對照臨床試驗共納入16066名患者(阿托伐他汀n=8755，安慰劑n=7311，年齡從10歲到93歲，39%為女性；91%為高加索白人，3%為黑人，2%為亞洲人，4%為其他人種)，中位治療期為53周；在不考慮因果關系的情況下，阿托伐他汀組和安慰劑組分別有9.7%和9.5%患者因不良反應停藥。導致患者停藥且阿托伐他汀組發(fā)生率高于安慰劑組最常見的5種不良反應分別是：肌痛(0.7%)，腹瀉(0.5%)，惡心(0.4%)，ALT升高(0.4%)和肝酶升高(0.4%)。 在不考慮因果關系的情況下，阿托伐他汀安慰劑對照試驗(n=8755)中最常見(≥2%)且發(fā)生率高于安慰劑的不良反應依次為：鼻咽炎(8.3%)，關節(jié)痛(6.9%)，腹瀉(6.8%)，四肢痛(6.0%)和泌尿道感染(5.7%)。 表1總結了17項安慰劑對照試驗中8755名接受阿托伐他汀治療的患者發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的不良反應(不考慮因果關系)。表1.任何劑量阿托伐他汀治療的患者中發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組的臨床不良反應(不考慮因果關系，%)*任何劑量發(fā)生率≥2%且高于安慰劑組 不良反應 所有劑量 N=8755 10mg N=3908 20mg N=188 40mg N=604 80mg N=4055 安慰劑 N=7311 鼻咽炎 關節(jié)痛 腹瀉 四肢痛 泌尿道感染 消化不良 惡心 骨骼肌痛 肌肉痙攣 肌痛 失眠 咽喉痛 8.3 6.9 6.8 6.0 5.7 4.7 4.0 3.8 3.6 3.5 3.0 2.3 12.9 8.9 7.3 8.5 6.9 5.9 3.7 5.2 4.6 3.6 2.8 3.9 5.3 11.7 6.4 3.7 6.4 3.2 3.7 3.2 4.8 5.9 1.1 1.6 7.0 10.6 14.1 9.3 8.0 6.0 7.1 5.1 5.1 8.4 5.3 2.8 4.2 4.3 5.2 3.1 4.1 3.3 3.8 2.3 2.4 2.7 2.8 0.7 8.2 6.5 6.3 5.9 5.6 4.3 3.5 3.6 3.0 3.1 2.9 2.1 在安慰劑對照研究中報告的其它不良反應包括： 全身：身體不適、發(fā)熱。 消化系統(tǒng)：腹部不適、噯氣、胃腸脹氣、肝炎、膽汁淤積。 肌肉骨骼系統(tǒng)：骨骼肌痛、肌肉疲勞、頸痛、關節(jié)腫脹。 營養(yǎng)和代謝系統(tǒng)：轉氨酶升高、肝功能檢查異常、血堿性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖。 神經(jīng)系統(tǒng)：夢魘。 呼吸系統(tǒng)：鼻衄。 皮膚及附屬物：蕁麻疹。 特殊感覺：視物模糊、耳鳴。 泌尿生殖系統(tǒng)：尿白細胞陽性。 盎格魯-斯堪的那維亞心臟終點研究(ASCOT)Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial (ASCOT) ASCOT研究包括10305名參與者(年齡范圍40～80歲，19%女性；94.6%高加索白人，2.6%非洲人，1.5%南亞人，1.3%混合人種或其他人種)，分別給予阿托伐他汀每日10mg(N=5168)或者安慰劑(N=5137)治療。在中位值隨訪3.3年期間，阿托伐他汀治療組的安全性和耐受性與安慰劑組是相當?shù)摹?br/> 阿托伐他汀糖尿病協(xié)作研究(CARDS) 在CARDS研究共入選了2838名患有2型糖尿病的受試者(年齡范圍39～77歲，32%女性；94.3%高加索白人，2.4%南亞人，2.3%加勒比黑人，1.0%其他人種)，他們均接受阿托伐他汀每天10mg(n=1428)或安慰劑(n=1410)治療，在中位值為3.9年的隨訪期間，治療組間整體的不良事件或嚴重不良事件的發(fā)生頻率無差異，也沒有橫紋肌溶解的報告。 治療新目標研究(TNT) TNT研究涉及了10001名有臨床證據(jù)的冠心病患者(年齡范圍29～78歲，19%女性；94.1%高加索白人，2.9%黑人，1.0%亞洲人，2.0%其他人種)，每日接受阿托伐他汀10mg(n=5006)或80mg(n=4995)治療，在隨訪中位值年限為4.9年期間，與低劑量組相比，高劑量組嚴重不良事件和因不良事件而中斷治療者較多(高劑量組分別為92,1.8%;497,9.9%，低劑量組分別為69,1.4%;404,8.1%)。阿托伐他汀80mg治療組有62例(1.3%)發(fā)生轉氨酶持續(xù)升高(在4～10天內2次超過正常上限3倍以上)，而阿托伐他汀10mg組有9例(0.2%)。肌酸激酶升高(超過正常上限10倍以上)總體較少，但與低劑量阿托伐他汀組相比，高劑量組發(fā)生率較高，分別為6,0.1%和13,0.3%。 強化降脂進一步減少臨床終點事件研究(IDEAL) IDEAL研究涉及了8888名患者(年齡范圍26～80歲，19%女性；99.3%高加索白人，0.4%亞洲人，0.3%黑人，0.04%其他人種)，每日接受阿托伐他汀80mg(n=4439)或辛伐他汀20～40mg(n=4449)治療，在隨訪中位值年限為4.8年期間，兩個治療組不良事件或嚴重不良事件的總發(fā)生率沒有差異。 強化降膽固醇治療預防卒中研究(SPARCL) SPARCL研究共納入4731名無冠心病臨床證據(jù)但近6個月內有卒中或短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)病史的受試者(年齡21～92歲，40%女性；93.3%高加索白人，3.0%黑人，0.6%亞洲人，3.1%其他人種)，接受阿托伐他汀80mg(N=2365)或安慰劑(N=2366)治療，隨訪中位值年限為4.9年。阿托伐他汀組患者轉氨酶持續(xù)升高(在4～10天內2次超過正常上限3倍以上)發(fā)生率(0.9%)高于安慰劑組(0.1%)。肌酸激酶升高(超過正常值上限10倍以上)很罕見，但阿托伐他汀組發(fā)生率(0.1%)高于安慰劑組(0.0%)。糖尿病作為不良反應在阿托伐他汀組和安慰劑組各有144名(6.1%)和89名(3.8%)例報告(見【注意事項】)。 事后分析顯示，與安慰劑組相比，阿托伐他汀80mg組患者缺血性卒中發(fā)生率降低(218/2365[9.2%]vs.274/2366[11.6%])，出血性卒中發(fā)生率升高(55/2365[2.3%]vs.33/2366[1.4%])。阿托伐他汀組和安慰劑組致死性出血性卒中發(fā)生率相似，分別為17人和18人。阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率顯著高于安慰劑組，分別為38人和16人。研究前有出血性卒中病史的患者可能在研究過程中導致出血性卒中發(fā)病風險增加(阿托伐他汀組7人[16%]vs.安慰劑組2人[4%])。 全因死亡率兩組間無顯著差異：阿托伐他汀每日80mg組216人(9.1%)，安慰劑組211人(8.9%)。阿托伐他汀80mg組心血管死亡患者比例(3.3%)數(shù)值上低于安慰劑組(4.1%)。阿托伐他汀80mg組非心血管死亡患者比例(5.0%)數(shù)值上高于安慰劑組(4.0%)。 上市后報告 以下不良反應來自阿托伐他汀批準上市應用后的報告。因為上市后不良反應報告為患者主動報告，并且不確定實際用藥人群數(shù)量，因此無法計算這些不良反應的確切發(fā)生率，同時這些不良反應與藥物之間的因果關系也無法確定。 在不考慮因果關系的情況下，阿托伐他汀上市后未在上述列出的相關不良反應包括：過敏反應，血管神經(jīng)性水腫，大皰疹(包括多形性紅斑，Stevens-Johnson綜合??和中毒性表皮壞死松解)，橫紋肌溶解，疲勞感，肌腱斷裂，肝功能衰竭，頭暈，記憶力減退，抑郁及外周神經(jīng)病變。 他汀類藥品的上市后監(jiān)測中有高血糖反應、糖耐量異常、糖化血紅蛋白水平升高、新發(fā)糖尿病、血糖控制惡化的報告，部分他汀類藥品亦有低血糖反應的報告。 上市后經(jīng)驗：他汀類藥品的國外上市后監(jiān)測中有罕見的認知障礙的報道，表現(xiàn)為記憶力喪失、記憶力下降、思維混亂等，多為非嚴重、可逆性反應，一般停藥后即可恢復。 兒童患者(年齡10-17歲) 在為期26周涉及男孩和初潮后女孩的對照研究中，阿托伐他汀10mg～20mg/日(n=140，31%為女孩；92%高加索白人，1.6%黑人，1.6%亞洲人，4.8%其他人種)的安全性和耐受性與安慰劑相似(見【藥理毒理】，【注意事項】和【兒童用藥】)。
禁忌	1.活動性肝臟疾病，可包括原因不明的肝臟轉氨酶持續(xù)升高。 2.已知對本品中任何成分過敏。 3.妊娠。 本品禁止孕婦或可能受孕的育齡女性用藥。孕婦服用本品時可能對胎兒造成損害。正常懷孕狀態(tài)下體內血清膽固醇和甘油三酯水平升高，而膽固醇或膽固醇衍生物是胎兒發(fā)育的必需物質。動脈粥樣硬化為慢性病變過程，因此原發(fā)性高膽固醇血癥患者在懷孕期間停用降脂藥物治療對動脈粥樣硬化疾病長期轉歸影響甚微。目前缺乏足夠的有關孕婦服用阿托伐他汀的對照研究；但偶有報告觀察到宮內暴露于他汀類藥物時可出現(xiàn)胎兒先天異常。大鼠與家兔繁殖研究未觀察到阿托伐他汀具有致畸的證據(jù)。對于育齡期婦女，只有那些極不可能受孕而且已被告知潛在危害者，可以被處方阿托伐他汀?；颊哂盟幤陂g受孕需立即停藥，并考慮藥物可能對胎兒的潛在危害(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。 4.哺乳期婦女 阿托伐他汀能否從人類乳汁中分泌尚未可知；但該類其它藥物可少量分泌到乳汁中。因為他汀類藥物可能對接受哺乳的新生兒具有潛在的嚴重不良反應，因此服用本品的女性禁止哺乳(見【孕婦及哺乳期婦女用藥】)。
注意事項	1.骨骼肌 阿托伐他汀和其它他汀類藥物偶有少數(shù)因橫紋肌溶解引起肌紅蛋白尿繼發(fā)急性腎功能衰竭的病例報告。腎損害病史可能是出現(xiàn)橫紋肌溶解的一個危險因素，這類患者需密切監(jiān)測藥物對骨骼肌的影響。 與其它他汀類藥物一樣，阿托伐他汀偶可引起肌病(肌病定義為肌肉疼痛或肌肉無力，同時伴有肌酸磷酸激酶CPK超過正常值上限10倍以上)。 對于任何彌漫性肌痛、肌肉壓痛或無力，和/或顯著的肌酸磷酸激酶升高的患者應考慮為肌病。應建議患者立即報告原因不明的肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力，尤其是伴有不適或發(fā)熱時。如果出現(xiàn)肌酸磷酸激酶水平顯著升高或確診/疑診肌病，應中斷阿托伐他汀治療。 他汀類藥物通過肝酶CYP3A4代謝，因此，理論上認為對該酶有抑制作用的藥物，均可導致他汀類暴露量升高，增加包括橫紋肌溶解在內的嚴重不良反應的發(fā)生風險。此外，一些研究也證實了此類相互作用風險的存在。 美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)對他汀類與人類免疫缺陷病毒(HIV)和丙型肝炎病毒(HCV)蛋白酶抑制劑的相互作用進行了警告。HIV蛋白酶抑制劑是治療HIV感染的抗病毒藥物，包括洛匹那韋、達蘆那韋、沙奎那韋、阿扎那韋、利托那韋等。HCV蛋白酶抑制劑是用于治療丙型肝炎感染的抗病毒藥物，包括波普瑞韋(boceprevir)和替拉瑞韋(telaprevir)。這兩類藥品均為CYP3A4抑制劑，合并使用可能增加他汀類的血藥濃度，并增加肌肉損傷的風險。 為控制藥品相互作用帶來的風險，限制阿托伐他汀的劑量，如與奈非那韋合用，阿托伐他汀日劑量不超過40mg，詳見下表2。 表2.阿托伐他汀與HIV蛋白酶抑制劑合用時劑量調整
藥物名稱	相互作用的蛋白酶抑制劑	建議
替拉那韋+利托那韋
替拉瑞韋
洛匹那韋+利托那韋	慎用，盡可能用阿托伐他汀的最小劑量，阿托伐他汀日劑量不超過20mg
達蘆那韋+利托那韋
福沙那韋
福沙那韋+利托那韋
沙奎那韋+利托那韋	阿托伐他汀日劑量不超過20mg，推薦給予最低必需劑量
奈非那韋	阿托伐他汀日劑量不超過40mg

除HIV和HCV蛋白酶抑制劑外，與其他CYP3A4抑制劑或可能引起肌病的藥物合用也可能帶來同樣的風險，如伊曲康唑、酮康唑、紅霉素、克拉霉素、泰利霉素、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓等。

醫(yī)生在考慮聯(lián)合應用阿托伐他汀和環(huán)孢霉素A、纖維酸衍生物(貝特類藥物)、紅霉素、克拉霉素、利托那韋加沙奎那韋或洛匹那韋加利托那韋聯(lián)用、免疫抑制藥、咪唑類抗真菌藥或調脂劑量的煙酸治療時應仔細權衡潛在的利益和風險，并應認真檢測患者的任何肌肉疼痛、肌肉壓痛或肌肉無力的體征和癥狀，尤其是在治療開始的數(shù)月及任何一種藥物劑???上調期間。當阿托伐他汀與前面提到的藥物(見【藥物相互作用】)同時應用時，應考慮降低阿托伐他汀的起始劑量和維持劑量。在這種情況下，要考慮定期進行肌酸磷酸激酶的測定，但這樣的監(jiān)測不能確保可以預防嚴重肌病的發(fā)生。

推薦處方用量及相互作用藥物總結見表3所示(詳見【用法用量】【藥物相互作用】【藥理毒理】)。

表3.其他引起與阿托伐他汀相互作用藥物劑量調整相互作用藥物推薦處方用量環(huán)孢霉素阿托伐他汀≤10mg/天克拉霉素，伊曲康唑阿托伐他?。?0mg/天時應慎用。推薦給予最低必需劑量 任何患者如有急性、嚴重情況預示肌病或有危險因素(如，嚴重急性感染，低血壓，大的外科手術，創(chuàng)傷，嚴重代謝、內分泌和電解質紊亂，未控制的癲癇發(fā)作)易誘發(fā)繼發(fā)于橫紋肌溶解的腎功能衰竭，應暫?；蛑袛喟⑼蟹ニ≈委?br/>
2.肝功能異常

同其它降脂治療一樣，他汀類藥物可引起肝功能生化指標異常。臨床試驗結果顯示接受阿托伐他汀治療的患者有0.7%出現(xiàn)血清轉氨酶持續(xù)升高(2次或2次以上超過正常值上限3倍)。用藥劑量為10、20、40和80mg的患者轉氨酶異常的發(fā)生率分別為0.2%、0.2%、0.6%和2.3%。

臨床試驗中服用阿托伐他汀的患者觀察到以下結果。1例患者出現(xiàn)黃疸，其它患者肝功能檢查(LFT)指標的升高與黃疸及其它臨床體征或癥狀無關。降低用藥劑量、藥物中斷或停止用藥后，轉氨酶水平恢復到或接近治療前水平而無后遺癥。30例肝功能檢查指標持續(xù)升高的患者18例在降低阿托伐他汀用藥劑量的情況下繼續(xù)治療。

治療前、治療開始后12周及劑量增加后12周應檢查肝功能，此后應定期(如每半年)檢查。通常肝酶異常發(fā)生在阿托伐他汀治療前3個月內，患者的轉氨酶升高應當監(jiān)測直至恢復正常。如果ALT或AST持續(xù)升高超過正常值上限3倍以上，建議減低本品用藥劑量或停止用藥。

阿托伐他汀應慎用于過量飲酒和/或曾有肝臟疾病史患者。活動性肝病或原因不明的轉氨酶持續(xù)升高禁用本品(詳見【禁忌】)。

3.內分泌功能

他汀類藥物能干擾膽固醇合成，從理論上說可抑制腎上腺和(或)性腺類固醇物質的合成。臨床研究表明，阿托伐他汀不減少基礎血漿皮質醇濃度或損害腎上腺儲備。他汀類藥物對男性生育能力的影響尚無足夠的病例研究，對閉經(jīng)前婦女垂體一性腺軸的影響目前尚不清楚。當他汀類藥物與能夠降低內源性類固醇激素水平或活性的藥物如酮康唑，安體舒通和西咪替丁合用時應謹慎使用。

4.中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

在一只給予阿托伐他汀120mg/kg/日3個月的雌性犬中出現(xiàn)腦出血。增加劑量給予另一只雌性犬阿托伐他汀280mg/kg/日11周后，在瀕死狀態(tài)處死，也發(fā)現(xiàn)腦出血和視神經(jīng)空泡形成。每公斤體重120mg的劑量如按人類最大給藥量每日80mg計算，則其全身暴露約為人血漿曲線下面積(AUC_0-24h)的16倍。在一項為期2年的研究中，觀察到2只雄性犬(一只給藥為10mg/kg/日，另一只為120mg/kg/日)各出現(xiàn)一次強直性驚厥。在長期給藥2年，劑量最大達400mg/kg/日的小鼠和劑量達100mg/kg/日的大鼠中未觀察到中樞神經(jīng)系統(tǒng)損害。按推薦的人類最大給藥量每日80mg計算，這些給藥量是人體曲線下面積(AUC_0-24h)的6～11倍(小鼠)和8～16倍(大鼠)。

在給予其它他汀類藥物時，觀察到犬中樞神經(jīng)系統(tǒng)血管損害,特征為血管周圍的出血,水腫和單核細胞血管周隙浸潤。在臨床正常的犬中，化學結構相似的另一本類藥物血漿藥物水平約高于推薦的人最大劑量30倍時，以劑量依賴性方式產(chǎn)生視神經(jīng)變性(視網(wǎng)膜-膝狀體纖維Wallerian變性)。

5.在近期有卒中或短暫腦缺血發(fā)作患者中的應用

SPARCL研究(強化降膽固醇治療預防卒中研究)共納入4731名近6個月內有腦卒中或短暫性腦缺血發(fā)作但沒有冠心病的患者，接受阿托伐他汀80mg或安慰劑治療。該研究事后分析顯示，阿托伐他汀80mg組患者出血性卒中發(fā)生率高于安慰劑組(分別為55人[2.3%]和33人[1.4%]；HR=1.68；95%CI：1.09-2.59；p=0.0168)，兩組患者致死性出血性卒中發(fā)生率相似(阿托伐他汀和安慰劑組分別為17人和18人)，阿托伐他汀組非致死性出血性卒中發(fā)生率(38人，1.6%)高于安慰劑組(16人，0.7%)。阿托伐他汀組出血性卒中發(fā)生率較高與研究開始時患者的某些基線特征(包括出血性卒中和腔隙性卒中)有關(見【不良反應】)。 藥物相互作用 與他汀類可能產(chǎn)生相互作用的藥物包括：HIV蛋白酶抑制劑(如洛匹那韋、達蘆那韋、利托那韋)、唑類抗真菌藥(如伊曲康唑、酮康唑)、大環(huán)內酯類抗感染藥(如紅霉素、克拉霉素、泰利霉素)、貝特類調脂藥(如吉非貝特、苯扎貝特)、煙酸、奈法唑酮、環(huán)孢素、胺碘酮、地爾硫卓、夫地西酸等。

在應用他汀類藥物治療期間，與下列藥物合用可增加發(fā)生肌病的危險性，如：纖維酸衍生物、調脂劑量的煙酸、環(huán)孢霉素或CYP3A4強抑制劑(如克拉霉素、HIV蛋白酶抑制劑及伊曲康唑)(見【注意事項】，“骨骼肌”和【藥理毒理】)。

1.CYP 3A4強抑制劑：阿托伐他汀通過細胞色素P450 3A4代謝。阿托伐他汀與CYP3A4強抑制劑聯(lián)合用藥可引起阿托伐他汀血漿濃度升高。藥物相互作用的程度和作用增強取決于不同產(chǎn)品對CYP3A4的影響程度。

克拉霉素：與阿托伐他汀單獨用藥比較，阿托伐他汀80mg與克拉霉素(500mg，每日二次)聯(lián)合用藥時阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應用克拉霉素的患者，阿托伐他汀用量＞20mg時應謹慎使用(見【注意事項】項中的“骨骼肌”和【用法用量】)。

與蛋白酶抑制劑合用：與阿托伐他汀單獨用藥比較，阿托伐他汀40mg與利托那韋+沙奎那韋(400mg，每日二次)聯(lián)合用藥或阿托伐他汀20mg與洛匹那韋+利托那韋(400mg+100mg，每日二次)聯(lián)合用藥時，阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應用HIV蛋白酶抑制劑的患者，阿托伐他汀用量＞20mg時應謹慎使用(見【注意事項】項中的“骨骼肌”和【用法用量】)。

伊曲康唑：阿托伐他汀40mg與伊曲康唑200mg聯(lián)合用藥時阿托伐他汀AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。因此應用伊曲康唑的患者，阿托伐他汀用量＞20mg時應謹慎使用(見【注意事項】項中的“骨骼肌”和【用法用量】)。

2.葡萄柚汁：包含抑制細胞色素P4503A4的一種或更多成分，能增加阿托伐他汀的血漿濃度，尤其當攝入大量柚子汁時(每天飲用超過1.2升)。

3.環(huán)孢霉素：阿托伐他汀及其代謝產(chǎn)物是OATP1B1載體的底物。OATP1B1抑制劑(如環(huán)孢霉素)能增加阿托伐他汀的生物利用度。與阿托伐他汀單獨用藥比較，阿托伐他汀10mg與環(huán)孢霉素5.2mg/kg/日聯(lián)合應用使阿托伐他汀的AUC顯著增加(見【藥理毒理】)。在阿托伐他汀與環(huán)孢菌素必須合用的情況下阿托伐他汀的劑量不應該超過10mg(見【注意事項】，“骨骼肌”)。

4.利福平和其它細胞色素P450 3A4誘導劑：阿托伐他汀與細胞色素P450 3A4誘導劑(如：依法韋侖、利福平)聯(lián)合應用能使阿托伐他汀血漿濃度產(chǎn)生不同水平的降低。由于利福平的雙重相互作用機制，在利福平給藥后延遲給予阿托伐他汀與阿托伐他汀血漿濃度的顯著降低有關，因此建議阿托伐他汀與利福平同時給藥。

5.地高辛：當多劑量阿托伐他汀與地高辛合用時，地高辛的穩(wěn)態(tài)血漿濃度增加約20%，患者服用地高辛時應適當?shù)乇O(jiān)測。

6.口服避孕藥：阿托伐他汀與口服避孕藥合用時，分別增加炔諾酮和乙炔雌二醇(見【藥理毒理】)的藥時曲線下面積AUC約30%和20%。當服用本品的婦女選擇口服避孕藥時應考慮到AUC的增加。

7.華法林：當患者接受華法林長期治療時，阿托伐他汀對凝血酶原時間無臨床顯著影響。 藥理作用 臨床藥理學

作用機制

阿托伐他汀是HMG-CoA還原酶的選擇性、競爭性抑制劑。HMG-CoA的作用是將羥甲基戊二酸單酰輔酶A轉化成甲羥戊酸,即包括膽固醇在內的固醇前體。臨床研究、病理研究和流行病學研究顯示，總膽固醇(TC)，低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)和載脂蛋白B(apoB)血漿水平升高促進人動脈粥樣硬化形成，是心血管疾病發(fā)生的危險因素，而高密度脂蛋白膽固醇水平升高則與心血管疾病風險的降低相關。

在動物模型中，阿托伐他汀通過抑制肝臟內HMG-CoA還原酶及膽固醇的合成而降低血漿膽固醇和脂蛋白水平，并通過增加肝臟細胞表面的LDL受體數(shù)以增強低密度脂蛋白的攝取和分解代謝；阿托伐他汀也降低低密度脂蛋白生成和低密度脂蛋白顆粒數(shù)。阿托伐他汀可以降低某些純合子型家族性高膽固醇血癥(FH)患者的低密度脂蛋白膽固醇水平，通常其它降脂類藥物對這類患者很少有臨床療效。

阿托伐他汀降低純合子型和雜合子型家族性高膽固醇血癥、非家族性高膽固醇血癥和混合型血脂異?；颊叩目偰懝檀?，低密度脂蛋白膽固醇、和載脂蛋白B水平。阿托伐他汀也降低極低密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯水平，并可使高密度脂蛋白膽固醇和載脂蛋白A-1水平有所升高。阿托伐他汀降低單純高甘油三酯血癥患者的總膽固醇,低密度脂蛋白膽固醇,極低密度脂蛋白膽固醇,載脂蛋白B,甘油三酯,和非高密度脂蛋白膽固醇，并增加高密度脂蛋白膽固醇水平。阿托伐他汀可降低β脂蛋白異常血癥患者的中間密度脂蛋白膽固醇。

藥效學

阿托伐他汀及其一些代謝產(chǎn)物在人體內具有藥理學活性。肝臟是膽固醇合成和低密度脂蛋白清除的基本作用位點和主要部位。給藥劑量而不是系統(tǒng)藥物濃度與低密度脂蛋白膽固醇降低更相關。個體化給藥劑量應根據(jù)治療的療效而定(見【用法用量】)。

貯藏 遮光、密封保存(10-30℃)。 包裝 (1)10mg(以C₃₃H₃₅FN₂O₅計)鋁塑包裝：6片/板×1板/盒，6片/板×2板/盒；7片/板×1板/盒，7片/板×2板/盒；8片/板×1板/盒；9片/板×1板/盒；10片/板×1板/盒；12片/板×1板/盒；10片/板×20板/盒。

(1)20mg(以C₃₃H₃₅FN₂O₅計)鋁塑包裝：6片/板×1板/盒，6片/板×2板/盒；7片/板×1板/盒，7片/板×2板/盒；8片/板×1板/盒；8片/板×2板/盒；9片/板×1板/盒；9片/板×2板/盒；10片/板×1板/盒；10片/板×2板/盒；12片/板×1板/盒；12片/板×2板/盒。 有效期 24個月 批準文號 國藥準字H20120021 生產(chǎn)企業(yè) 廣東百科制藥有限公司；國藥集團國瑞藥業(yè)有限公司