拉米夫定片(賀普丁?)說明書（準(zhǔn)字號(hào)）

　　[ 藥品 名稱]通用名： 拉米夫定片

　　商品名： 賀普丁

　　英文名： Lamivudine Tablets

　　漢語拼音： Lemifudinq Plan

　　本品主要成份：拉米夫定其化學(xué)名稱為：(2R-順式)-4-氨基-1-(2·羥甲基-1，3-氧硫雜環(huán)戊·5-基)·1H-嘧啶-2-酮。

　　其結(jié)構(gòu)式為：

　　分子式：C8H11N3O3S

　　分子量：229.26

　　［性狀］本品為薄膜衣片，除去薄膜衣后顯白色．

　　［藥理毒理］藥理作用：拉米夫定為核苷類似物，可在細(xì)胞內(nèi)磷酸化，成為拉米夫定三磷酞鹽(L－TP）并以環(huán)腺苷磷酸形式通過乙型肝炎病毒（HBV)多聚酶嵌入到病毒DNA中，導(dǎo)致DNA鏈合成中止．拉米夫定三磷酸鹽是。α，β和γ-DNA多聚酶的弱抑制劑．在體外實(shí)驗(yàn)中，拉米夫定三磷酸鹽在肝細(xì)胞中的半衰期為17－19小時(shí)，拉米夫定為一種抗病毒藥，在多種實(shí)驗(yàn)細(xì)胞系及感染動(dòng)物模型上均表現(xiàn)出對(duì)乙型肝炎病毒的抑制作用．但其中有兩種動(dòng)物模型(小鴨和黑猩猩)在停止本品治療后的4和14天內(nèi)分別出現(xiàn)乙型肝炎病毒的血清DNA水平回升

　　長期使用拉來夫定，可導(dǎo)致HBV對(duì)其敏感性降低。病毒株基因型分析顯示，此種變化與HBV聚合酶催化反應(yīng)區(qū)YMDD序列552位點(diǎn)上的蛋氨酸被纈氨酸或異亮氨酸取代以及528位點(diǎn)上的亮氨酸被蛋氨酸取代有關(guān)。在體外，含YMDD變異的HBV重組體的復(fù)制能力低干野生型HBV。目前尚不清楚HBV的其它變異是否與其對(duì)拉來夫定的體外敏感性下降有關(guān)

　　毒理研究

　　遺傳毒性：拉米夫定在微生物致突變?cè)囼?yàn)和體外細(xì)胞轉(zhuǎn)化實(shí)驗(yàn)中未顯示致突變活性，但在體外培養(yǎng)人淋巴細(xì)胞和小鼠淋巴瘤實(shí)驗(yàn)中顯示出其微弱的致突變活性。大鼠經(jīng)口給予拉米夫定2000mg／kg(血藥濃度為慢性乙型肝炎患者推薦臨床劑量下的60·70倍)，末見明顯的遺傳毒性．

　　生殖毒性：大鼠經(jīng)口給于拉來夫定4000mg／kg／天／血藥濃度為人臨床血藥邊度的80—120倍)，其生育力和斷奶后仔代的存活、生長、發(fā)育末受明顯影響．大鼠和家兔分別經(jīng)口給予拉米夫定4000和1000mg／kg／天(血藥濃度約為人臨床推薦劑量血藥濃度的60倍)．均末表現(xiàn)出明顯的致畸作用。當(dāng)家兔血藥濃度與人臨床推薦計(jì)量的血藥濃廢相近時(shí)，出現(xiàn)早期胚胎死亡率升高，但大鼠血藥濃度達(dá)到相當(dāng)于入臨床推薦劑量血藥濃度的60倍時(shí)，未見此類現(xiàn)象發(fā)生。對(duì)妊娠大鼠和家兔的研究結(jié)果顯示，拉米夫定可以穿過胎盤進(jìn)入胎仔體內(nèi)．尚無拉米夫定用于妊娠婦女的充分和嚴(yán)格對(duì)照的臨床研究資料．哺乳期大鼠乳汁中拉米夫定濃度和其在血漿中的濃度相近

　　致癌性：大鼠和小鼠的長期致癌試驗(yàn)結(jié)果顯示，當(dāng)暴露水平達(dá)到人臨床暴露水平的34倍（小鼠)和200倍(大鼠)時(shí)，未表現(xiàn)出明顯的致癌性．

　　［藥代動(dòng)力學(xué)］

　　吸收：拉米夫定可樁被腸道良好吸收，正常情況下成人口朋拉米夫定后生物利用度為80～85％。口服給藥后，最大血藥濃度（CMAX）

　　3．胰腺炎：在接受本品治療的艾滋病毒(HlV)感染的病人中，有關(guān)干胰腺炎和周圍神經(jīng)系統(tǒng) 疾病 (或感覺異常)的報(bào)道．

　　[不良反應(yīng)]

　　在告警和注意事項(xiàng)中也描述了在使用拉米夫定時(shí)報(bào)告的多種嚴(yán)重不良事件(乳酸酸中毒和伴有脂肪變性的嚴(yán)重肝臟腫大，乙型肝炎的治療后加重，胰腺炎，與藥物敏感性下降和治療反應(yīng)減弱相關(guān)的病毒變異的出現(xiàn))．

　　在慢性乙型肝炎病人中進(jìn)行的臨床研究顯示，多數(shù)患者對(duì)拉米夫定有良好的耐受性． 多數(shù)不良事件的發(fā)生率在拉米夫定組和安慰劑組病人中相似，詳見下表。

　　最常見的不良事件為不適和乏力，呼吸道感染、頭痛、腹部不適和腹痛、惡心、嘔吐和腹瀉．在中國進(jìn)行的2200例，Ⅳ期臨床研究中還觀察到以下不良反應(yīng)：口干1例：全身猩紅熱樣皮疹1例，磷酸肌酸活性酶和血小板降低1例，重癥肝炎住院1例．在成人中進(jìn)行的3項(xiàng)安慰劑對(duì)照臨床試驗(yàn)中于治療期間出現(xiàn)的部分不良事件(發(fā)生率>5％)(研究1.3)

　　在臨床活動(dòng)中的觀察：在拉米夫定獲準(zhǔn)在臨床使用期間發(fā)現(xiàn)了下列事件．由于這些事件來自一組樣本量不詳?shù)娜巳旱淖栽笀?bào)告，因此，不能對(duì)發(fā)生率做 出估計(jì)。之所以收錄這些事件，是因?yàn)檫@些事件的嚴(yán)重性、報(bào)告頻率、可能與拉米夫定在因果關(guān)系或所有這些因素的綜合結(jié)果，

　　消化系統(tǒng)： 口腔炎；

　　內(nèi)分泌和代謝：高血糖；全身：無力；

　　血液和淋巴系統(tǒng)：貧血，純紅細(xì)胞再生障礙，淋巴結(jié)病，脾腫大．

　　肝掌和胰腺：乳酸酸中毒和脂肪變性，胰腺炎，治療結(jié)束后肝炎加重(參見警告和注意事項(xiàng)）

　　過敏：過敏反應(yīng)，風(fēng)疹；

　　肌肉骨骼：橫紋肌溶解；

　　神經(jīng)組織：感覺異常，外周神經(jīng)病變；

　　呼吸系統(tǒng)：呼吸音異常／哮鳴。

　　皮膚： 脫發(fā) ，瘙癢，皮疹．

　　［禁忌］

　　對(duì)拉米夫定或制劑中其它任何成份過敏者禁用

　　［注意事項(xiàng)］

　　1 應(yīng)提醒病人注意，拉米夫定不是一種可以根治乙型肝炎的藥物．病人必須在有 乙肝 治療經(jīng)驗(yàn)的專科 醫(yī)生 指導(dǎo)下 用藥 ，不能自行停藥，并需在治療中進(jìn)行定期監(jiān)測．至少應(yīng)每3個(gè)月測一次ALT水平，每6個(gè)月測一次HBVDNA和HBeAg．

　　2．HBsAg陽性但ALT水平正常的病人，即使HBeAg和／或HBVDNA陽性，也不宜開始拉米夫定治療，應(yīng)定期隨訪觀察，根據(jù)病情變化而再考慮．

　　3．隨拉米夫定治療時(shí)間的延長，在部分病人中可檢測到乙型肝炎病毒的YMDD變異株，這種變異株對(duì)拉米夫定的敏感性下降(參見［臨床研究］部分)．

　　如果病人的臨床情況穩(wěn)定，HBVDNA和ALT水平仍低于治療前，可—持續(xù)治療并密切觀察。有少數(shù)病人在出現(xiàn)YMDD變異后，由于拉米夫定的作用降低， 可表現(xiàn)為肝炎復(fù)發(fā)，可出現(xiàn)HBVDNA和ALT水平回升到治療前水平或以上．一些有YMDD變異的病人，特別是在已伴有肝功能失代償或肝硬化的病人，有罕見報(bào)告病情進(jìn)展導(dǎo)致嚴(yán)重后果甚至病例死亡，由于在這種情況下停用拉米夫定也可能導(dǎo)致病情進(jìn)展，因此對(duì)于在使用拉米夫定治療過程中出現(xiàn)肝功能失代償或肝硬化的病人，不宜隨意停用拉米夫定。所以，如果疑及出現(xiàn)了YMDD變異，應(yīng)加強(qiáng)臨床和實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測可能有助子做出治療決策。

　　4 到目前為止，尚無拉米夫定治療乙型肝炎合并丁型肝炎或丙型肝炎的長期療效資料．拉米夫定治療HBeAg陰性的病人，或同時(shí)接受免疫抑制劑治療，包括 腫瘤 化療的病人的資料有限。

　　5 如果HBeAg陽性的病人在血清轉(zhuǎn)換前停用本品，或者因治療效果不佳而停用藥者，—些病人有可能出現(xiàn)肝炎加宣，主要表現(xiàn)為HBVDNA重新出現(xiàn)及血清ALT升高．

　　6 如果停止拉米夫定治療(參見用法用量)，應(yīng)對(duì)病人的臨床情況和血清肝功能指標(biāo)(ALT和膽紅素水平)進(jìn)行定期監(jiān)測至少4個(gè)月，之后根據(jù)臨床需要進(jìn)行隨訪．對(duì)于在停止治療后出現(xiàn)肝炎復(fù)發(fā)的病人重新開始拉米夫定治療的資料尚不充分

　　7．對(duì)于有接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化的病人，病毒復(fù)制的風(fēng)險(xiǎn)更大，預(yù)后較差．該組病人中的安全性和療效尚未得到確立．目前尚無足夠的臨床研究資料用以批準(zhǔn)拉米夫定用于接受器官移植或晚期肝病如失代償性肝硬化病人的治療。據(jù)國外有關(guān)臨床研究資料，合理應(yīng)用拉米夫定可提高肝功能失代償患者的近期生存率，在這些病人中，不宜停用拉米夫定．但作為抗病毒藥物，拉米夫定不能逆轉(zhuǎn)肝臟結(jié)構(gòu)終末期的改變及其并發(fā)癥，團(tuán)此對(duì)這些病人還應(yīng)考慮其它(包括肝移植的)更有效的治療。對(duì)于有HIV并發(fā)感染的患者．如果正在接受或打算接受拉米夫定或拉米夫定·齊多夫定合并治療，應(yīng)維持拉米夫定用于HIV感染的推薦劑量(通常每次150毫克，每日兩次給藥，同時(shí)與其它抗逆轉(zhuǎn)錄病毒類藥物合用)．對(duì)于并發(fā)HIV感染，但不需要抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療的患者，如單用拉米夫定治療慢性乙肝，有出現(xiàn)HIV突變的可能．

　　8．目前尚無本品用于孕婦的資料，故仍應(yīng)對(duì)新生兒進(jìn)行常規(guī)的乙型肝炎疫苗免疫接種．

　　9．對(duì)駕駛和機(jī)械操作能力的影響；目前還沒有關(guān)于拉米夫定對(duì)駕駛或操作機(jī)械能力影響的研究．另外，對(duì)藥物的藥理學(xué)研究結(jié)果也不能準(zhǔn)確預(yù)測拉米夫定對(duì)這些活動(dòng)有不良影響．

　　［孕婦及哺乳期婦女用藥］

　　妊娠：本品對(duì)妊娠婦女的安全性尚未確立．對(duì)動(dòng)物的生殖研究表明它沒有致畸性，對(duì)雌性和雄性的生殖能力也沒有影響．當(dāng)給妊媚家兔服用相當(dāng)于人類治療劑量的藥物時(shí)，可增加早期胚胎死亡的機(jī)會(huì)．拉米夫定可通過被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)穿過胎盤，新生動(dòng)物體內(nèi)的血清藥物濃度與母體和臍帶內(nèi)的相似。

　　目前尚無本品用孕婦的資料，因此服藥期間不宜妊娠。

　　對(duì)于使用拉米夫定期間不慎懷孕的婦女必須考慮到停止拉來夫定治療后肝炎復(fù)發(fā)的可能，是否終止妊娠，須權(quán)衡利弊與患者及其家屬商量．

　　哺乳：口服給藥后，拉米夫定在母乳中的濃度與血漿中的相似(范圍在1～8μg／ml)(4.4-34.9¨μmol/ml)，故建議正在服藥的婦女不要哺乳嬰兒．

　　［ 兒童 用藥］

　　在中國尚無兒童使用拉米夫定的數(shù)據(jù)．

　　［老年患者用藥］

　　參見成人用法用量．

　　［藥物相互作用］

　　由于本品的藥物代謝和血漿蛋白結(jié)合率低，并主要以藥物原型經(jīng)腎臟清除，故與其它藥物代謝物之間的潛在相互作用的發(fā)生率很低．

　　拉米夫定主要是以活性有機(jī)陽離子的形式清除．在與具有相同排泄機(jī)制的藥物同時(shí)使用時(shí)，特別是當(dāng)該藥物的主要清除途徑是通過有機(jī)陽離子轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)的主動(dòng)腎臟分泌時(shí)(如三甲氧芐氨嘧啶)，應(yīng)考慮其相互作用．其他以這種機(jī)制清除的部分藥物(如雷尼替丁，西咪替丁)，經(jīng)研究表明與拉米夫定無相互作用．主要以活性有機(jī)陰離子形式或經(jīng)腎小球?yàn)V過排出的藥物與拉米夫定不會(huì)發(fā)生具有顯著臨床意義的相互作用．

　　拉米夫定與三甲氧芐氨嘧啶(160mg)／磺胺甲噁唑(800mg)同時(shí)服用后，可使拉米夾定的暴露量增加40％．但拉米夫定并不影響三甲氧芐氨嘧啶璜胺甲噁唑的藥代動(dòng)力學(xué)特性．所以除非患者有腎功能損傷，否則無須調(diào)整拉米夫定的用藥量

　　當(dāng)拉米夫定與齊多夫定同時(shí)服用時(shí)，可觀察到齊多夫定的CMAX有適度的增加，約28％，但系統(tǒng)生物利用度(藥時(shí)曲線下面積AUC)無顯著變化．齊多夫定不影響拉米夫定的藥代動(dòng)力學(xué)特性(參見藥代動(dòng)力學(xué))．

　　同時(shí)使用拉米夫定與α－干擾素，二者之間無藥代動(dòng)力學(xué)的相互作用； 臨床上末觀察到拉米失定與常用的免疫抑制劑(如環(huán)孢霉素A)之間明顯的不良相互作用．但尚未對(duì)此進(jìn)行正式的研究。

　　同時(shí)使用拉米夾定和扎西他濱(zalcitabine)時(shí)，拉米夫定可能抑制后者在細(xì)胞內(nèi)的磷酸化．團(tuán)此建議，不要同時(shí)使用這兩種藥物。

　　［藥物過量］

　　在有限的關(guān)于人類急性服用過量藥物的資料中，沒有死亡發(fā)生，且患者均已康復(fù)．過量服用后未見特殊的體征和癥狀。雖然對(duì)此尚無相關(guān)的研究，如果發(fā)生了藥物過量，要對(duì)患者進(jìn)行監(jiān)護(hù)，井按要求給予常規(guī)的支持性治療．因?yàn)槔追蚨赏肝銮宄援?dāng)用藥過量且出現(xiàn)臨床癥狀或體征時(shí)，可采取連續(xù)的血液透析進(jìn)行治療。

　　［規(guī)格］

　　0.1g

　　［貯藏］

　　貯存于30℃以下。

　　［包裝］

　　鋁塑泡罩包裝，(1)7片／盒(2)14片／盒；(3)28片／盒．

　　［有效期］

　　暫定三年

　　［批準(zhǔn)文號(hào)］

　　國要準(zhǔn)字H20030581