?　　全世界乙型肝炎病毒(HBV)感染者超過3.5億人，每年大約有100萬患者死于慢性乙型肝炎的并發癥：肝硬化、肝癌、終末期肝病。因此針對HBV的抗病毒治療受到廣泛重視，隨著對HBV聚合酶結構和功能的深入認識，一些有效抑制HBV DNA復制的核苷類藥物如：拉米夫定、阿德福韋酯逐步成為抗HBV治療的新選擇，但阿德福韋酯的耐藥率低很多。

　　針對耐拉米夫定的患者，國外主要采用阿德福韋酯替代或聯合拉米夫定治療。阿德福韋酯不久前已在我國上市并用于治療慢性乙型肝炎，隨著臨床應用的普及，進行阿德福韋酯耐藥變異株的研究，防治耐藥變異株產生非常重要。本文對阿德福韋酯耐藥變異株的發生率、影響因素及監測等進行了綜述。

　　阿德福韋酯是核苷類病毒逆轉錄酶抑制劑，是一種廣譜抗病毒 藥物 ，體內外實驗表明阿德福韋酯對野生型HBV及對拉米夫定、泛昔洛韋等耐藥的HBV變異病毒株均有抑制活性。阿德福韋酯在體內迅速完全代謝為母體藥物阿德福韋，在細胞激酶作用下磷酸化為活性代謝產物二磷酸鹽——PMEApp，此產物與酶的自然底物三磷酸脫氧腺苷競爭，抑制HBV DNA聚合酶(HBV逆轉錄酶)，或通過整合到病毒DNA鏈后使其發生鏈終止；PMEA本身也可直接整合到HBV DAN鏈中，形成DNA鏈終止子，使HBV DNA鏈停止復制，因而它具有較強的抑制HBV DNA復制的作用。阿德福韋酯較少產生耐藥性，其不易產生耐藥的分子基礎為：① 與自然底物dATP在結構上非常相象；②具有靈活的開鏈連接；③具有磷酸鍵。

　　隨著阿德福韋酯臨床應用的普及，出現了阿德福韋酯耐藥變異株。目前已知阿德福韋酯耐藥主要是由P基因D區的rtN236T變異引起，rtN236T變異由HBV P基因第582位氨基酸由天冬酰胺（N）突變為蘇氨酸（T），此種變異由HBV第836位堿基A→C點突變所引起。體外實驗已經表明，此變異位點是耐藥相關位點，故有重要的臨床意義。

　　目前已有報道，拉米夫定和阿德福韋酯聯合治療可降低阿德福韋酯耐藥的發生率，年齡大的乙型肝炎患者或基因型為D型的HBV感染患者更容易出現阿德福韋酯耐藥；阿德福韋酯治療48周時HBV DNA高水平或下降幅度小的患者發生阿德福韋酯耐藥的可能性大。

　　4.阿德福韋酯耐藥性變異株的監測方法及防治方法

　　阿德福韋酯耐藥性監測在臨床上具有重要意義，對應用阿德福韋酯治療前、后的血清HBV DNA多聚酶區以套式PCR技術擴增后進行序列分析，是目前監測阿德福韋酯耐藥株較常用的方法。但方法繁瑣，目前國內外已有學者采用定點突變技術聯合限制性片段長度多態性分析對阿德福韋酯耐藥株進行監測，方法簡便，但敏感性有待進一步研究。

　　目前關于防治耐藥性變異株的發生，提出一些觀點，在治療中聯合應用其他藥物如核苷類似物、干擾素等，有助于減少耐藥變異株的出現。理論上講，聯合治療可能使療效增加、預防或延緩耐藥、使病情更快穩定，這些對于肝功能失代償患者是相當重要的，但也可能增加藥物毒性、誘發多重耐藥、增加費用，某些聯合 用藥 可能加速耐藥的發生。研究表明，阿德福韋酯對野生HBV及對拉米夫定耐藥的HBV變異病毒株均有抑制活性，而阿德福韋酯耐藥的HBV對拉米夫定仍有反應，提示阿德福韋酯和拉米夫定在控制耐藥突變上具有互補作用，因此，當長期應用阿德福韋酯治療YMDD變異HBV感染時，聯合應用拉米夫定可能是有益的。

　　相對來說，阿德福韋酯還是一個新的抗HBV藥物，在臨床應用時間還較短，目前關于阿德福韋酯耐藥的研究主要側重于耐藥發生率、發生時間及耐藥對病情和病毒復制的影響等方面。關于阿德福韋酯治療慢性乙型肝炎耐藥性的產生及病毒變異之間的關系還需進一步研究，變異株的生物特性及其在人體內的復制情況、免疫情況及對機體的致病性尚待進一步研究。

　　（注：本文摘自《國外醫學內科學分冊》“抗乙型肝炎病毒 藥物阿德福韋酯的耐藥性研究進展”一文）